Поиск предикторов токсичности метотрексата при ревматоидном артрите

Цель исследования – определение прогностических маркеров токсичности метотрексата (МТ) при ревматоидном артрите (РА).

Материалы и методы. В исследование включены 294 пациента с РА, которым впервые в качестве базисной противовоспалительной терапии (бпВТ) назначен МТ в дозе от 10 до 25 мг в неделю. Зафиксированы следующие нежелательные явления (НЯ): гепатотоксичность, токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и системы крови. В качестве возможных предикторов непереносимости МТ рассмотрены качественные параметры – пол, ожирение, курение, системные проявления, ревматоидный фактор (Рф), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦп), прием глюкокортикоидов (ГК), форма введения МТ, а также количественные параметры – возраст дебюта РА, исходная активность болезни по индексам DAS28 (Disease Activity Score 28 – индекс активности РА, включающий 28 суставов) и HAQ (Health Assessment Questionnaire – анкета оценки состояния здоровья, функциональный индекс), доза МТ. Статистическая обработка выполнена однофакторными методами с помощью критерия χ2 пирсона с поправкой Йейтса, точного двустороннего критерия фишера, U-теста Манна–Уитни и t-критерия Стьюдента. Многофакторный анализ проведен методом бинарной логистической регрессии.

Результаты. В однофакторном анализе статитически значимые результаты получены для гепатотоксичности: прямая корреляция с приемом ГК в дебюте (отношение шансов (ОШ) 2,0; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,1–3,8, р = 0,03), обратная корреляция с приемом таблетированного МТ (ОШ 0,5, 95 % ДИ 0,2–0,95, р = 0,03). по результатам многофакторного анализа гепатотоксичность регистрировалась в 2,01 раза чаще при приеме ГК в дебюте болезни (95 % ДИ 1,02–3,96, р = 0,043) и в 3,16 раза при наличии АЦЦп (95 % ДИ 1,06–9,45), р = 0,039), реже (в 2,62 раза) – при приеме таблетированного МТ (95 % ДИ 0,17–0,84, р = 0,017). Токсичность со стороны ЖКТ ассоциируется на уровне тенденции с более молодым возрастом дебюта РА (p = 0,06) и большей активностью по HAQ РА в дебюте (p = 0,07).

Заключение.  При лечении РА метотрексатом более вероятно развитие НЯ со стороны печени в случае обнаружения АЦЦп и назначения ГК в дебюте заболевания, поэтому такие пациенты требуют более тщательного мониторинга гепатотоксичности. при приеме таблетированного МТ токсичность со стороны печени встречается реже, чем при инъекционном введении, поэтому пероральная форма имеет преимущество перед подкожной в случаях фонового поражения печени. НЯ со стороны ЖКТ ассоциируются с более молодым возрастом дебюта заболевания и большей степенью активности по индексу HAQ. предикторов гематологических НЯ не выявлено.

1. Ревматология. Российские клинические рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.

2. Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л. и др. Лекарственные поражения печени (Клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2019; 29(1):85–115. DOI: 10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131

3. Yazici Y. Long term safety of methotrexate in routine clinical care: discontinuation is unusual and rarely the result of laboratory abnormalities. Ann Rheum Dis 2005;64(2):207–11. DOI: 10.1136/ard.2004.023408

4. Wang W., Zhou H., Liu L. Side effects of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: A systematic review. Eur J Med Chem 2018;158:502–16. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.09.027

5. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al. Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010;62(9):2569–81. DOI: 10.1136/ard.2010.138461

6. Гржибовский А.М. Анализ номинальных данных (независимые наблюдения). Экология человека 2008;6:58–68. DOI: 10.17116/sudmed20226501110

7. Плавинский С.Л. Биостатистика: планирование, обработка и представление результатов биомедицинских исследований при помощи системы SAS. СПб.: СПбМАПО, 2005.

8. Асоскова А.В., Сычев Д.А., Кубанов А.А. Вопросы безопасности применения метотрексата в терапии псориаза. Вестник РАМН 2021;76(3):254–67. DOI: 10.15690/vramn1527

9. Sotoudehmanesh R., Anvari B., Akhlaghi M. et al. Methotrexate hepatotoxicity in patients with rheumatoid arthritis. Middle East J Dig Dis 2010;2(2):104–9. PMID: 25197521.

10. Schiff M., Jaffe J., Freundlich B. Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis 2014;73(8):1549–51. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-205228

11. Gehringer C.К., Martin G.Р., Hyrich K.L. et al. Clinical prediction models for methotrexate treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2022;56:152076. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2022.152076

12. Прикладная фармакогенетика: монография. Под ред. Д.А. Сычева. М.: Триада, 2021.

13. Девальд И.В., Ходус Е.А., Хромова Е.Б. и др. Аллельные полиморфизмы гена тимидилатсинтазы и их гаплотипы как предикторы ответа на метотрексат у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология 2019;57(2):149–53. DOI: 10.14412/1995-4484-2019-149-53