Стратегии антикоагулянтной терапии при различных клинических вариантах антифосфолипидного синдрома

Антифосфолипидный синдром (АфС) – системный аутоиммунный процесс, характеризующийся тромботической манифестацией, ассоциированной с циркуляцией антифосфолипидных антител (афЛ) и фосфолипид-связывающих протеинов. Длительная антикоагулянтная терапия является ведущим направлением в терапии АфС, направленным на профилактику развития и рецидивов тромботических событий и акушерской патологии. Антагонист витамина К (АВК) варфарин на сегодняшний день является наиболее широко используемым рекомендуемым антикоагулянтом. Для фенотипов АфС высокого риска с вовлечением артериального и микроциркуляторного русла и при тройной афЛ-позитивности АВК – единственная возможная опция пероральной антикоагулянтной терапии. Необходимость постоянного контроля международного нормализованного отношения (МНО) с достижением целевых значений, непереносимость и вариабельность МНО у отдельной категории пациентов снижают комплаентность пациентов, что ограничивает использование АВК в отдельных клинических ситуациях. Альтернативным решением проблемы могут стать прямые оральные антикоагулянты (пОАК). Несмотря на удобства применения пОАК, их использование согласно действующим международным рекомендациям и руководствам лимитировано фенотипом АфС с венозными тромбозами и монои двойной афЛ-позитивностью при невозможности или нежелании пациента принимать АВК в связи с необходимостью постоянного мониторинга МНО. при акушерском варианте АфС в период гестации антитромботическая терапия проводится препаратами ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов. Определение интенсивности и продолжительности антитромботической профилактики для АфС высокого риска – это сложная проблема для клинициста в связи с отсутствием инструментов для стратификации риска, и оно должно проводится в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и течения АфС.

1. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4(2):295–306. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x

2. Keeling D., Mackie I., Moore G.W. et al. Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2012;157(1):47–58. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2012.09037.x

3. Tripodi A., de Groot P.G., Pengo V. Antiphospholipid syndrome: laboratory detection, mechanisms of action and treatment. J Intern Med 2011;270(2):110–22. DOI: 10.1111/j.1365-2796.2011.02362.x

4. Koval N., Alves M., Plcido R. et al. Direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists in patients with antiphospholipid syndrome: systematic review and meta-analysis. RMD Open 2021;7(2):e001678. DOI: 10.1136/rmdopen-2021-001678

5. Otomo K., Atsumi T., Amengual O. et al. Efficacy of the antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and its predictive value for thrombotic events. Arthritis Rheumatol 2012;64(2):504–12. DOI: 10.1002/art.33340

6. Sciascia S., Sanna G., Murru V. et al. GAPSS: The global antiphospholipid syndrome score. Rheumatology (Oxford) 2013;52(8):1397–403. DOI: 10.1093/rheumatology/kes388

7. Tektonidou M.G., Laskari K., Panagiotakos D.B. et al. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or with out antiphospholipid antibodies. Arthritis Care Res 2009;61(1):29–36. DOI: 10.1002/art.24232

8. Amengual O., Fujita D., Ota E. et al. Primary prophylaxis to prevent obstetric complications in asymptomatic women with antiphospholipid antibodies: a systematic review. Lupus 2015;24(11):1135–42. DOI: 10.1177/0961203315578765

9. Tektonidou M.G., Andreoli L., Limper M. et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis 2019;78(10):1296–304. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215213

10. Bates S.M., Middeldorp S., Rodger M. et al. Guidance for the treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2016;41(1):92–128. DOI: 10.1007/s11239-015-1309-0

11. Cassia M.A., Alberici F. Prevention of arterial thrombosis recurrence in anti-phospholipid syndrome: Are anti-platelets the answer? Rheumatology (Oxford) 2019;58(6):935–6. DOI: 10.1093/rheumatology/key407

12. Søgaard M., Skjøth F., Nielsen P.B. et al. First trimester anticoagulant exposure and adverse pregnancy outcomes in women with preconception venous thromboembolism: a nationwide cohort study. Am J Med 2022;135(4):493–502.e5. DOI: 10.1016/j.amjmed.2021.10.023

13. Yarrington C.D., Valente A.M., Economy K.E. Cardiovascular management in pregnancy. Circulation 2015;132(14):1354–64. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.003902

14. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European respiratory society (ERS). Eur Heart J 2020;41(4):543–603. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz405

15. Tektonidou M.G., Andreoli L., Limper M. et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis 2019;78(10):1296–304. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215213

16. Crowther M., Ginsberg J.S., Julian J. et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003;349(26):1133–8. DOI: 10.1056/NEJMoa035241

17. Finazzi G., Marchioli R., Brancaccio V. et al. A randomized clinical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb Haemost 2005;3(5):848–53. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01340.x

18. Levine S.R., Brey R.L., Tilley B.C. et al. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA 2004;291(5):576–84. DOI: 10.1001/jama.291.5.576

19. Cervera R., Serranо R., Pons-Estel G.J. et al. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 10-year period: a multicentre prospective study of 1000 patients. Ann Rheum Dis 2015;74(6):1011–8. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204838

20. Wu X., Cao S., Yu, B., Не Т. Comparing the efficacy and safety of direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists in patients with antiphospholipid syndrome: a systematic review and metaanalysis. Blood Coagul Fibrinolysis 2022;33(7):389–401. DOI: 10.1097/MBC.0000000000001153

21. Cohen H., Hunt B.J., Efthymiou M. et al. Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus (RAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 2/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol 2016;3(9):e426–36. DOI: 10.1016/S2352-3026(16)30079-5

22. Martinelli I., Abbattista M., Bucciarelli P. et al. Recurrent thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies treated with vitamin K antagonists or rivaroxaban. Haematologica 2018;103(7):e315–7. DOI: 10.3324/haematol.2017.185132

23. Pengo V., Denas G., Zoppellaro G. et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 2018;132(13):1365–71. DOI: 10.1182/blood-2018-04-848333

24. Pengo V., Hoxha A., Andreoli L. et al. Trial of Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome (TRAPS): two-year outcomes after the study closure. J Thromb Haemost 2021;19(2):531–5. DOI: 10.1111/jth.15158

25. Woller S.C., Stevens S.M., Kaplan D. et al. Apixaban compared with warfarin to prevent thrombosis in thrombotic antiphospholipid syndrome: A randomized trial. Blood Adv 2022;6(6):1661–70. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005808

26. Perzborn E., Strassburger J., Wilmen A. et al. In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3(3):514–21. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01166.x

27. Pengo V., Denas G., Zoppellaro G. et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 2018;132(13):1365–71. DOI: 10.1182/blood-2018-04-848333

28. Zuily S., Cohen H., Isenberg D. et al. Use of direct oral anticoagulants in patients with thrombotic antiphospholipid syndrome: guidance from the scientific and standardization committee of the international society on thrombosis and haemostasis. J Thromb Haemost 2020;18(9):2126–37. DOI: 10.1111/jth.14935

29. Beyer-Westendorf J., Tittl L., Bistervels I. et al. Safety of direct oral anticoagulant exposure during pregnancy: a retrospective cohort study. Lancet Haematol 2020;7(12):e884–91. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30327-6

30. 30. Bala M.M., Celinska-Lowenhoff M., Szot W. et al. Antiplatelet and anticoagulant agents for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in people with antiphospholipid syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2020;10(10):CD012169. DOI: 10.1002/14651858.CD012169.pub3

31. Ortel T.L., Neumann I., Ageno W. et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv 2020,4(19):4693–738. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001830

32. McCormack T., Harrisingh M.C., Horner D. et al. Venous thromboembolism in adults: summary of updated NICE guidance on diagnosis, management, and thrombophilia testing. BMJ 2020;369:m1565. DOI: 10.1136/bmj.m1565

33. Zuily S., Cohen H., Isenberg D. et al. Use of direct oral anticoagulants in patients with thrombotic antiphospholipid syndrome: guidance from the scientific and standardization committee of the international society on thrombosis and haemostasis. J Thromb Haemost 2020;18(9):2126–37. DOI: 10.1111/jth.14935

34. Testa S., Legnani C., Antonucci E. et al. Drug levels and bleeding complications in atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost 2019;17(7):1064–72. DOI: 10.1111/jth.14457

35. Testa S., Paoletti O., Legnani C. et al. Low drug levels and thrombotic complications in high-risk atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost 2018;16(5):842–8. DOI: 10.1111/jth.14001

36. Pastori D., Menichelli D., Cammisotto V. et al. Use of direct oral anticoagulants in patients with antiphospholipid syndrome: a systematic review and comparison of the international guidelines. Front Cardiovasc Med 2021;8:715878. DOI: 10.3389/fcvm.2021.715878