Роль интерлейкина 6 при старении и возрастассоциированных заболеваниях

В обзоре отражены современные представления о роли субклинического воспаления при различных возрастассоциированных патологических состояниях. Такого рода воспаление принимает особое участие в процессах старения (inflammaging). Характеризуется оно как незначительное, контролируемое, бессимптомное, хроническое и системное, во многом определяя скорость старения и продолжительность жизни. В отличие от обычного воспалительного ответа на какой­либо патологический агент воспаление по мере старения не исчезает, а стабильно сохраняется, приводя к различным патологическим изменениям: атеросклерозу, ишемической болезни сердца, сахарному диабету 2­го типа, остеопорозу, саркопении, деменции, онкологическим и другим заболеваниям. Повышенное содержание таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин 6, у пожилых людей связано с различными заболеваниями, инвалидизацией и смертностью.
Интерлейкин 6 – многофункциональный цитокин, участвующий в регуляции острофазового ответа и других иммунных реакций, в процессах кроветворения и хронического воспаления, имеет серьезное значение в патогенезе хронических воспалительных заболеваний и различных онкологических процессов. Его часто называют цитокином геронтологов, поскольку это один из основных сигнальных путей, связанных со старением и возрастассоциированными заболеваниями.. Этот цитокин играет важную роль в патогенезе атеросклероза, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, он увеличивает риск смерти от сердечно­сосудистых заболеваний и уровень общей смертности. Интерлейкин 6 – ключевой провоспалительный цитокин, ответственный за развитие так называемого метаболического воспаления, ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета, он оказывает существенное влияние на развитие саркопении и старческой астении. Концентрация интерлейкина 6 в крови отрицательно коррелирует с мышечной массой и функцией скелетных мышц у пожилых людей, поэтому его рассматривают в качестве биомаркера саркопении и функционального снижения. Интерлейкин 6 может способствовать развитию остеопороза, стимулируя остеокластогенез и резорбцию костной ткани. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о многообразных эффектах этого цитокина и подтверждают его значимую роль в процессах старения и при различных возраст­ассоциированных патологических процессах.

1. Franceschi C., Bonafé M., Valentin S. et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci 2000;908:244–54. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x.

2. Xia S., Zhang X., Zheng S. et al. An update on inflamm-aging: mechanisms, prevention, and treatment. J Immunol Res 2016;8:8426874. DOI: 10.1155/2016/8426874.

3. Ferrucci L., Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol 2018;15(9):505–22. DOI: 10.1038/S41569-018-0064-2.

4. Chung H.Y., Kim D.H., Lee E.K. et al. Redefining chronic inflammation in aging and age-related diseases: proposal of the senoinflammation concept. Aging Dis 2019;10(2):367–82. DOI: 10.14336/AD.2018.0324.

5. Fulop T., Witkowski J.M., Olivieri F., Larbi A. The integration of inflammaging in age-related diseases. Semin Immunol 2018;40:17–35. DOI: 10.1016/j.smim.2018.09.003.

6. Baylis D., Bartlett D.B., Patel H.P., Roberts H.C. Understanding how we age: insights into inflammaging. Longev Heal 2013;2(1):1–8. DOI: 10.1186/2046-2395-2-8.

7. Brüünsgaard H., Pedersen B.K. Agerelated inflammatory cytokines and disease. Immunol Allergy Clin North Am 2003;23(1):15–39. DOI: 10.1016/S0889-8561(02)00056-5.

8. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation(Inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol Ser A Biol Sci Med Sci 2014;69(Suppl.1):4–9. DOI: 10.1093/gerona/glu057.

9. Duggal N.A. Reversing the immune ageing clock: lifestyle modifications and pharmacological interventions. Biogerontology 2018;19(6):481–96. DOI: 10.1007/s10522-018-9771-7.

10. Rea I.M., Gibson D.S., McGilligan V. et al. Age and age-related diseases: role of inflammation triggers and cytokines. Front Immunol 2018;9(9):586. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00586.

11. Minciullo P.L., Catalano A., Mandraffino G. et al. Inflammaging and Anti-Inflammaging: The role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp 2016;64(2):111–26. DOI: 10.1007/s00005-015-0377-3.

12. Franceschi C., Capri M., Monti D. et al. Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech Ageing Dev 2007;128(1):92–105. DOI: 10.1016/j.mad.2006.11.016.

13. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. Il-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol 2014;6(10):016295. DOI: 10.1101/cshperspect.a016295.

14. Maggio M., Guralnik J.M., Longo D.L., Ferrucci L. Interleukin-6 in aging and chronic disease: a magnificent pathway. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61(6):575–84. DOI: 10.1093/gerona/61.6.575.

15. Mauer J., Denson J.L., Brüning J.C. Versatile functions for IL-6 in metabolism and cancer. Trends Immunol 2015;36(2):92–101. DOI: 10.1016/j.it.2014.12.008.

16. Kany S., Vollrath J.T., Relja B. Cytokines in inflammatory disease. Int J Mol Sci 2019;20(23):6008. DOI: 10.3390/ijms20236008.

17. Narazaki M., Kishimoto T. The Two-Faced Cytokine IL-6 in host defense and diseases. Int J Mol Sci 2018;19(11):3528. DOI: 10.3390/ijms19113528.

18. Bruunsgaard H., Ladelund S., Pedersen A.N. et al. Predicting death from tumour necrosis factor-alpha and interleukin-6 in 80-year-old people. Clin Exp Immunol 2003;132(1):24–31. DOI: 10.1046/j.1365-2249.2003.02137.x.

19. Ferrucci L., Corsi A., Lauretani F. et al. The origins of age-related proinflammatory state. Blood 2005;105(6):2294–9. DOI: 10.1182/blood-2004-07-2599.

20. Palmeri M., Misiano G., Malaguarnera M. et al. Cytokine Serum Profile in a Group of Sicilian Nonagenarians. J Immunoasay Immunochem 2012;33(1):82–90. DOI: 10.1080/15321819.2011.601781.

21. Sansoni P., Vescovini R., Fagnoni F. et al. The immune system in extreme longevity. Exp Gerontol 2008;43(2):61–5. DOI: 10.1016/j.exger.2007.06.008.

22. Mikó A., Pótó L., Márai P. et al. Gender difference in the effects of interleukin-6 on grip strength-a systematic review and meta-analysis. BMC Geriatr 2018;18(1):107. DOI: 10.1186/s12877-018-0798-z.

23. Legrand D., Adriaensen W., Vaes B. et al. The relationship between grip strength and muscle mass (MM), inflammatory biomarkers and physical performance in community-dwelling very old persons. Arch Gerontol Geriatr 2013;57(3):345–51. DOI: 10.1016/j.archger.2013.06.003.

24. Giovannini S., Onder G., Liperoti R. et al. Interleukin-6, C-reactive protein, and tumor necrosis factor-alpha as predictors of mortality in frail, community-living elderly individuals. J Am Geriatr Soc 2011;59(9):1679–85. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2011.03570.x.

25. Bruunsgaard H. Effects of tumor necrosis factor-α and interleukin-6 in elderly populations. Eur Cytokine Netw 2002;13(4):389–91.

26. Di Bona D., Vasto S., Capurso C. et al. Effect of interleukin-6 polymorphisms on human longevity: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev 2009;8(1):36–42. DOI: 10.1016/j.arr.2008.09.001.

27. Su D., Li Z., Li X. et al. Association between serum interleukin-6 concentration and mortality in patients with coronary artery disease. Mediators Inflamm 2013;2013:726178. DOI: 10.1155/2013/726178.

28. Shinohara T., Takahashi N., Okada N. et al. Interleukin-6 as an independent predictor of future cardiovascular events in patients with type-2 diabetes without structural heart disease. J Clin Exp Cardiology 2012;3(9):209. DOI: 10.4172/2155-9880.1000209.

29. Qu D., Liu J., Lau C.W., Huang Y. IL-6 in diabetes and cardiovascular complications. Br J Pharmacol 2014;171(15):3595–603. DOI: 10.1111/bph.12713.

30. Ridker P.M. From CRP to IL-6 to IL-1: moving upstream to identify novel targets for atheroprotection. Circ Res 2016;118(1):145–56. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306656.

31. Danesh J., Kaptoge S., Mann A.G. et al. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review. PLoS Med 2008;5(4):78. DOI: 10.1371/journal.pmed.0050078.

32. Tehrani D.M., Gardin J.M., Yanez D. et al. Impact of inflammatory biomarkers on relation of high density lipoproteincholesterol with incident coronary heart disease: Cardiovascular Health Study. Atherosclerosis 2013;231(2):246–51. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.08.036.

33. Kaptoge S., Seshasai S.R.K., Gao P. et al. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis. Eur Heart J 2014;35(9):578–89. DOI: 10.1093/eurheartj/eht367.

34. Sarwar N., Butterworth A.S., Freitag D.F. et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet 2012;379(9822):1205–13. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61931-4.

35. Eskandari V., Amirzargar A.A., Mahmoudi M.J. et al. Gene expression and levels of IL-6 and TNFα in PBMCs correlate with severity and functional class in patients with chronic heart failure. Ir J Med Sci 2018;187(2):359–68. DOI: 10.1007/s11845-017-1680-2.

36. Markousis-Mavrogenis G., Tromp J., Ouwerkerk W. et al. The clinical significance of interleukin-6 in heart failure: results from the BIOSTAT-CHF study. Eur J Heart Fail 2019;21(8):965–73. DOI: 10.1002/ejhf.1482.

37. Volpato S., Guralnik J.M., Ferrucci L. et al. Cardiovascular disease, interleukin-6, and risk of mortality in older women: the women’s health and aging study. Circulation 2001;103(7):947–53. DOI: 10.1161/01.cir.103.7.947.

38. Arai Y., Takayama M., Gondo Y. et al. Adipose endocrine function, insulin-like growth factor-1 axis, and exceptional survival beyond 100 years of age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2008;63(11):1209–18. DOI: 10.1093/gerona/63.11.1209.

39. Hamzic-Mehmedbasic A. Inflammatory cytokines as risk factors for mortality after acute cardiac events. Med Arch 2016;70(4):252–5. DOI: 10.5455/medarh.2016.70.252-255.

40. Pudil R., Tichý M., Andrýs C. et al. Plasma interleukin-6 level is associated with NT-proBNP level and predicts short- and long-term mortality in patients with acute heart failure. Acta Medica (Hradec Králové) 2010;53(4):225–8. DOI: 10.14712/18059694.2016.81.

41. Haugen E., Gan L.-M., Isic A. et al. Increased interleukin-6 but not tumour necrosis factor-alpha predicts mortality in the population of elderly heart failure patients. Exp Clin Cardiol 2008;13(1):19–24.

42. Puzianowska-Kuźnicka M., Owczarz M., Wieczorowska-Tobis K. et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing 2016;13:21. DOI: 10.1186/s12979-016-0076-x.

43. Li H., Sun K., Zhao R. et al. Inflammatory biomarkers of coronary heart disease. Front Biosci (Schol Ed) 2018;10(1):185–96. DOI: 10.2741/s508.

44. Kim H.J., Higashimori T., Park S.-Y. et al. Differential effects of interleukin-6 and -10 on skeletal muscle and liver insulin action in vivo. Diabetes 2004;53(4):1060–7. DOI: 10.2337/diabetes.53.4.1060.

45. Lowe G., Woodward M., Hillis G. et al. Circulating inflammatory markers and the risk of vascular complications and mortality in people with type 2 diabetes and cardiovascular disease or risk factors: the advance study. Diabetes 2014;63(3):1115–23. DOI: 10.2337/db12-1625.

46. Wang X., Bao W., Liu J. et al. Inflammatory markers and risk of type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis. Diabetes Care 2013;36(1):166–75. DOI: 10.2337/dc12-0702.

47. D’Elia H.F., Mattsson L.-A., Ohlsson C. et al. Hormone replacement therapy in rheumatoid arthritis is associated with lower serum levels of soluble IL-6 receptor and higher insulin-like growth factor 1. Arthritis Res Ther 2003;5(4):202–9. DOI: 10.1186/ar761.

48. Maggio M., Basaria S., Ble A. et al. Correlation between testosterone and the inflammatory marker soluble interleukin-6 receptor in older men. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(1):345–7. DOI: 10.1210/jc.2005-1097.

49. Felicio D.C., Pereira D.S., Assumpcão A.M. et al. Inflammatory mediators, muscle and functional performance of communitydwelling elderly women. Arch Gerontol Geriatr 2014;59(3):549–53. DOI: 10.1016/j.archger.2014.08.004.

50. Patel H.P., Al-Shanti N., Davies L.C. et al. Lean mass, muscle strength and gene expression in community dwelling older men: findings from the Hertfordshire Sarcopenia Study (HSS). Calcif Tissue Int 2014;95(4):308–16. DOI: 10.1007/s00223-014-9894-z.

51. Volaklis K.A., Halle M., Koenig W. et al. Association between muscular strength and inflammatory markers among elderly persons with cardiac disease: results from the KORA-Age study. Clin Res Cardiol 2015;104(11):982–9. DOI: 10.1007/s00392-015-0867-7.

52. Nieman D.C., Davis J.M., Henson D.A. et al. Muscle cytokine mRNA changes after 2.5 h of cycling: Influence of carbohydrate. Med Sci Sports Exerc 2005;37(8):1283–90. DOI: 10.1249/01.mss.0000175054.99588.b1.

53. Febbraio M.A., Pedersen B.K. Musclederived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. FASEB J 2002;16(11):1335–47. DOI: 10.1096/fj.01-0876rev.

54. Cappola A.R., Xue Q.-L., Ferrucci L. et al. Insulin-like growth factor I and interleukin-6 contribute synergistically to disability and mortality in older women. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(5):2019–25. DOI: 10.1210/jc.2002-021694.

55. Harmer D., Falank C., Reagan M.R. Interleukin-6 interweaves the bone marrow microenvironment, bone loss, and multiple myeloma. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;9:788. DOI: 10.3389/fendo.2018.00788.

56. Donzis E.J., Tronson N.C. Modulation of learning and memory by cytokines: signaling mechanisms and long term consequences. Neurobiol Learn Mem 2014;115:68–77. DOI: 10.1016/j.nlm.2014.08.008.

57. Lai K.S.P., Liu C.S., Rau A. et al. Peripheral inflammatory markers in Alzheimer’s disease: A systematic review and meta-analysis of 175 studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88(10):876–82. DOI: 10.1136/jnnp-2017-316201.

58. Bradburn S., Sarginson J., Murgatroyd C.A. Association of peripheral interleukin-6 with global cognitive decline in non-demented adults: a meta-analysis of prospective studies. Front Aging Neurosci 2018;9:438. DOI: 10.3389/fnagi.2017.00438.