Безопасность селективных нестероидных противовоспалительных препаратов: анализ данных последних лет

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – лекарственные средства для купирования болевого синдрома, применяемые наиболее часто. Однако их использование нередко грозит серьезными нежелательными эффектами, связанными преимущественно с поражением сердечно-сосудистой системы (ССС), желудочно-кишечного тракта, почек и печени. Противопоказания к назначению НПВП четко регламентированы, определены алгоритмы их персонифицированного назначения с учетом наличия факторов риска развития нежелательных явлений со стороны ССС и желудочно-кишечного тракта. Выраженность побочных эффектов НПВП обусловлена преимущественно селективностью к циклооксигеназе 2 (ЦОГ-2), а также физико-химическими свойствами различных препаратов. Нежелательные явления со стороны ССС отличаются у различных представителей НПВП как внутри группы традиционных препаратов, так и среди ингибиторов ЦОГ-2. Хорошо известно, что применение НПВП, селективных к ЦОГ-2, более безопасно с точки зрения влияния на желудочно-кишечный тракт, чем использование неселективных препаратов. По данным метаанализа, относительно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, этодолак) были связаны с сопоставимым риском развития симптоматической язвы и язвы, выявленной при эндоскопическом исследовании, при этом профили безопасности и переносимости препаратов были сходны.

Сердечно-сосудистая токсичность присуща всем НПВП, однако у разных препаратов существуют значимые отличия в степени риска. Механизм неблагоприятного воздействия НПВП на ССС связан с повышением артериального давления, задержкой натрия, вазоконстрикцией, активацией тромбоцитов и протромботическим состоянием. Показано, что риск сердечно-сосудистых нежелательных явлений при приеме ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиба, эторикоксиба) значимо увеличивается. По данным исследования, включавшего более 8 млн человек, выявлено, что риск инфаркта миокарда был повышен у пациентов, принимающих кеторолак. Далее в порядке убывания риска отмечены индометацин, эторикоксиб, рофекоксиб (в настоящее время не применяется), диклофенак, фиксированная комбинация диклофенака с мизопростолом, пироксикам, ибупрофен, напроксен, целекоксиб, мелоксикам, нимесулид и кетопрофен. При приеме НПВП увеличивается риск декомпенсации сердечной недостаточности, причем он оказался наибольшим для кеторолака, эторикоксиба и индометацина. Практически не повышали риск сердечной недостаточности мелоксикам, ацеклофенак, кетопрофен. Следует отметить, что при использовании препаратов (кроме индометацина и мелоксикама) отмечается тенденция к повышению совокупного сердечно-сосудистого и почечного рисков с увеличением дозы.

Таким образом, очевидно, что при выборе НПВП требуется очень осторожный подход. При наличии повышенного риска желудочно-кишечных осложнений, ассоциированных с приемом НПВП, предпочтение отдается селективным НПВП, причем как коксибы, так и традиционные селективные НПВП продемонстрировали в исследованиях наилучший профиль безопасности. Для минимизации побочных эффектов со стороны ССС следует учитывать степень риска сердечно-сосудистых осложнений, результаты крупных клинических исследований, посвященных сравнению отдельных представителей НПВП.

1. Rane M.A., Gitin A., Fiedler B. et al. Risks of cardiovascular disease and beyond in prescription of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2020;25(1):3–6. DOI: 10.1177/1074248419871902.

2. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т. и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56(Прил. 1):1–29. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-1-29.

3. Lanas A., Garcia-Tell G., Armada B., Oteo-Alvaro A. Prescription patterns and appropriateness of NSAID therapy according to gastrointestinal risk and cardiovascular history in patients with diagnoses of osteoarthritis. BMC Med 2011;9:38. DOI: 10.1186/1741-7015-9-38.

4. Hawkey C.J. COX-1 and COX-2 inhibitors. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15(5):801–20. DOI: 10.1053/bega.2001.0236.

5. Harirforoosh S., Asghar W., Jamali F. Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update of gastrointestinal, cardiovascular and renal complications. J Pharm Pharm Sci 2013;16(5):821–47. DOI: 10.18433/j3vw2f.

6. Patrignani P., Tacconelli S., Bruno A. et al. Managing the adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Expert Rev Clin Pharmacol 2011;4(5):605–21. DOI: 10.1586/ecp.11.36.

7. Gunter B.R., Butler K.A., Wallace R.L. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced cardiovascular adverse events: a meta-analysis. J Clin Pharm Ther 2017;42(1):27–38. DOI: 10.1111/jcpt.12484.

8. Mason R.P., Walter M.F., McNulty H.P. et al. Rofecoxib increases susceptibility of human LDL and membrane lipids to oxidative damage: a mechanism of cardiotoxicity. J Cardiovasc Pharmacol 2006;47(Suppl. 1):7–14. DOI: 10.1097/00005344-200605001-00003.

9. Liu J.Y., Li N., Yang J. et al. Metabolic profiling of murine plasma reveals an unexpected biomarker in rofecoxibmediated cardiovascular events. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107(390):17017–22. DOI: 10.1073/pnas.1011278107.

10. Szeto C.C., Sugano K., Wang J.G. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug(NSAID) therapy in patients with hypertension, cardiovascular, renal or gastrointestinal comorbidities: joint APAGE/APLAR/APSDE/APSH/APSN/PoA recommendations. Gut 2020;69(4):617–29. DOI: 10.1136/gutjnl-2019-319300.

11. Han M.H., Nam J.H., Noh E., Lee E.K. Gastrointestinal risk of non-steroidal antiinflammatory drugs and gastroprotective agents used in the treatment of osteoarthritis in elderly patients: a nationwide retrospective cohort study. Int J Clin Pharmacol Ther 2019;57(11):531–51. DOI: 10.5414/CP203377.

12. Van der Linden M.W., van der Bij S., Welsing P. et al. The balance between severe cardiovascular and gastrointestinal events among users of selective and nonselective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 2009;68(5):668–73. DOI: 10.1136/ard.2007.087254.

13. Curtis E., Fuggle N., Shaw S. et al. Safety of cyclooxygenase-2 inhibitors in osteoarthritis: outcomes of a systematic review and meta-analysis. Drugs Aging 2019;36(Suppl. 1):25–44. DOI: 10.1007/s40266-019-00664-x.

14. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et al. Gastrointestinal tolerability of meloхicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA study group. Meloхicam large scale international study safety assessment. Br J Rheumatol 1988;37(9):937–45. DOI: 10.1093/rheumatology/37.9.937.

15. Laine L., White W.B., Rostom A., Hochberg M. COX-2 selective inhibitors in the treatment of osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 2008;38(3):165–87. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2007.10.004.

16. Yang M., Wang H.T., Zhao M. et al. Network meta-analysis comparing relatively selective cox-2 inhibitors versus coxibs for the prevention of NSAIDinduced gastrointestinal injury. Medicine(Baltimore) 2015;94(40):1592. DOI: 10.1097/MD.0000000000001592.

17. Cooper C., Chapurlat R., Al-Daghri N. et al. Safety of oral non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs in osteoarthritis: what does the literature say? Drugs Aging 2019;36(Suppl. 1):15–24. DOI: 10.1007/s40266-019-00660-1.

18. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal antiinflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013;22(6):559–70. DOI: 10.1002/pds.3437.

19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Stroke risk and NSAIDs: a systematic review of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20(12):1225–36. DOI: 10.1002/pds.2227.

20. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of populationbased controlled observational studies. PLoS Med 2011;8(9):1001098. DOI: 10.1371/journal.pmed.1001098.

21. Asghar W., Jamali F. The effect of COX-2-selective meloxicam on the myocardial, vascular and renal risks: a systematic review. Inflammopharmacology 2015;23(1):1–16. DOI: 10.1007/s10787-014-0225-9.

22. Höcherl K., Endemann D., Kammerl M.C. et al. Cyclo-oxygenase-2 inhibition increases blood pressure in rats. Br J Pharmacol 2002;136(8):1117–26. DOI: 10.1038/sj.bjp.0704821.

23. Qi Z, Hao C.M., Langenbach R.I., Breyer R.M. et al. Opposite effects of cyclooxygenase-1 and -2 activity on the pressor response to angiotensin II. J Clin Invest 2002;110(1):61–9. DOI: 10.1172/JCI14752.

24. Bulut D., Liaghat S., Hanefeld C. et al. Selective cyclo-oxygenase-2 inhibition with parecoxib acutely impairs endothelium-dependent vasodilatation in patients with essential hypertension. J Hypertens 2003;21(9):1663–7. DOI: 10.1097/00004872-20030900000015.

25. Sudano I., Flammer A.J., Roas S. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and hypertension. Curr Hypertens Rep 2012;14(4):304–9. DOI: 10.1007/s11906-012-0274-7.

26. Liew J.W., Ward M.M., Reveille J.D. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use is associated with incident hypertension in ankylosing spondylitis. Аrthritis Care Res (Hoboken) 2019. DOI: 10.1002/acr.24070.

27. Krum H., Swergold G., Gammaitoni A. et al. Blood pressure and cardiovascular outcomes in patients taking nonsteroidal antiinflammatory drugs. Cardiovasc Ther 2012;30(6):342–50. DOI: 10.1111/j.1755-5922.2011.00283.x.

28. Andersohn F., Suissa S., Garbe E. Use of first- and second-generation cyclooxygenase-2-selective nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk of acute myocardial infarction. Circulation 2006;113(16):1950–7. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.602425.

29. Fosbøl E.L., Folke F., Jacobsen S. et al. Cause‐specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs among healthy individuals. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3(40):395–405. DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.109.861104.

30. Masclee G.M.C., Straatman H., Arfè A. et al. Risk of acute myocardial infarction during use of individual NSAIDs: A nested case-control study from the SOS project. PLoS One 2018;13(11):0204746. DOI: 10.1371/journal.pone.0204746.

31. Bally M., Beauchamp M.E., Abrahamowicz M. et al. Risk of acute myocardial infarction with real-world NSAIDs depends on dose and timing of exposure. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2018;27(1):69–77. DOI: 10.1002/pds.4358.

32. Ungprasert P., Srivali N., Thongprayoon C. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Risk of Incident Heart Failure: A Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies. Clin Cardiol 2016;39(2):111–8. DOI: 10.1002/clc.22502.

33. Ungprasert P., Kittanamongolchai W., Price C. et al. What is the “safest” non‐steroidal anti‐inflammatory drugs? Am Med J 2012;3:115–23. DOI: 10.3844/amjsp.2012.115.123.

34. White W.B. Cardiovascular risk, hypertension, and NSAIDs. Curr Rheumatol Rep 2007;9(1):36–43. DOI: 10.1007/s11926-007-0020-3.

35. Aneja A., Farkouh M.E. Adverse cardiovascular effects of NSAIDs: driven by blood pressure, or edema? Ther Adv Cardiovasc Dis 2008;2(1):53–66. DOI: 10.1177/1753944707088184.

36. Bäck M., Yin L., Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J 2012;33(150):1928–33. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr421 pmid:22108833.

37. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ 2016;354:4857. DOI: 10.1136/bmj.i4857.

38. Тарловская Е.И., Михайлова Ю.В. Хроническая сердечная недостаточность и частота приема нестероидных противовоспалительных средств: возможные риски по данным локального регистра. Российский кардиологический журнал 2020;25(1):3677. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-1-3677.

39. FDA Drug Safety Communication. FDA strengthens warning that non-aspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) can cause heart attacks or strokes. Available on: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm451800.htm.

40. Muñoz Olmo L., Juan Armas J., Gomariz García J.J. Risk of fatal/nonfatal events in patients with previous coronary heart disease/acute myocardial infarction and treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Semergen 2018;44(5):355–63. DOI: 10.1016/j.semerg.2017.07.004.

41. Bruyère O., Cooper C., Pelletier J.P. et al. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis – from evidence-based medicine to the real-life setting. Semin Arthritis Rheum 2016;45(Suppl 4):3–11. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.010.

42. Barkin R.L., Beckerman M., Blum S.L. et al. Should nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) be prescribed to the older adult? Drugs Aging 2010;27(10): 775–89. DOI: 10.2165/11539430000000000-00000.

43. American Geriatrics Society Panel on the Pharmacological. Management of Persistent Pain in Older Persons. Pharmacological management of persistent pain in older persons. Pain Med 2009;10(6):1062–83. DOI: 10.1111/j.1526-4637.2009.00699.x.

44. Kingsbury S.R., Hensor E.M., Walsh C.A. et al. How do people with knee osteoarthritis use osteoarthritis pain medications and does this change over time? Data from the Osteoarthritis Initiative. Arthritis Res Ther 2013;15(5):106. DOI: 10.1186/ar4286.