IMPACT OF ANTIVIRAL THERAPY FOR CHRONIC HEPATITIS C ON CYTOKINE SYNTHESIS AND HEPATIC FIBROSING PROCESSES

Objective: to estimate the time course of changes in the levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-4 (IL-4), IL-6, and the hepatic fibrosis indicators hyaluronic acid (HA) and liver elasticity index during combined antiviral therapy (AVT) with interferon alpha-2b and ribavirin in patients with chronic hepatitis C (CHC).
Subjects and methods. Fifty patients with CHC were examined. Serum TNF-α, IL-6, IL-4, and HA were estimated using an enzyme immunoassay. The stage of hepatic fibrosis was determined by fibroelastography with the liver elastic index being measured; the time course of changes in the indicators was assessed in 20 patients at the end of AVT. A virological response was monitored at therapy completion and 6 months later.
Results. The patients with CHC in the reactivation phase were found to have enhanced TNF-α, IL-6, and IL-4 activities in 84, 60, and 100 % of the cases, respectively (р < 0.001, р = 0.01, р < 0.001, respectively). The median serum concentration of HA in CHC was 1.8-fold higher than that in the control group (p = 0.03); the liver elastic index averaged 6.5 kPa. TNF-α and IL-6 levels correlated with viremia, transaminases, and hepatic fibrosis indicators. At combined AVT completion, the virological response rate was as high as 85 %, which was attended by a considerable reduction in cytolysis, HA concentrations, and liver density index to 5.4 kPa (3.6–6.8 kPa) (p < 0.04), and in the activity of the examined cytokines. The sustained virological response rate was 80 %. Only IL-4 levels decreased and TNF-α and IL-6 concentration remained at the baseline level in patients unresponsive to AVT.
Conclusion. It is expedient to monitor TNF-α, IL-4, IL-6, and HA to evaluate the severity of liver involvement in CHC and to predict the efficiency of AVT.

1. Ивашкин В.Т. Иммунная система и повреждение печени при хронических гепатитах В и С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колоноскопии 2009;19(6):4–10. [Ivashkin V.T. Immune system and liver lesions at chronic hepatitis В and С. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i kolonoskopii = Russian journal of gastroenterology, hepatology and colonoscopy 2009;19(6):4–10. (In Russ.)].

2. Железникова Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций. Цитокины и воспаление 2009;1(8):10–7. [Zheleznikova G.F. Cytokines as predictors of the course and outcome of infections. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and inflammation 2009;1(8):10–7. (In Russ.)].

3. Понежева Ж.Б. Изучение концентрации цитокинов в сыворотке крови больных хроническими вирусными гепатитами В, С, В + С. Успехи современного естествознания 2004;8:61–2. [Ponezheva Zh.B. Study of serum cytokines levels in the patients with chronic viral hepatitis В, С, В + С. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya = Successes of modern natural science 2004;8:61–2. (In Russ.)].

4. Каплина Н.А., Жукова Е.А., Романова С.В. и др. Изменения клинических показателей и цитокинового статуса у детей с хроническими вирусными гепатитами В и С на фоне противовирусной терапии. Цитокины и воспаление 2011;10(3):130–4. [Kaplina N.A., Zhukova E.A., Romanova S.V. et al. Changes in clinical data and cytokine status in children with chronic virus hepatitis В and С at background of antiviral therapy. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and inflammation 2011;10(3):130–4. (In Russ.)].

5. Коротчаева Ю.В., Самоходская Л.М., Сперанский А.И. и др. Прогностическое значение определения ИЛ-6 в сыворотке крови и цитохрома Р450 в ткани печени у больных хроническим гепатитом С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии 2008;18(2):42–7. [Korotchaeva Yu.V., Samokhodskaya L.M., Speranskiy A.I. et al. Prognostic value of IL-6 determination in blood serum and cytochrome P-450 in liver tisues in patients with chronic hepatitis С. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i kolonoskopii = Russian journal of gastroenterology, hepatology and coloproctology 2008;18(2):42–7. (In Russ.)].

6. Скляр Л.Ф. Цитокиновый профиль и фиброгенез при хроническом вирусном гепатите С. Фундаментальные исследования 2004;1:85. [Sklyar L.F. Cytokine profile and fibrogenesis at chronic viral hepatitis С. Fundamentalnye issledovaniya = Fundamental research 2004;1:85. (In Russ.)].

7. Антонова Т.В., Широнина Н.Л., Гавришева Н.А., Сесь Т.П. Уровень фактора некроза опухолей-a и трансформирующего фактора роста-b в субклинической фазе хронического гепатита С. Медицинская иммунология 2007;9(4–5):499–504. [Antonova T.V., Shironina N.L., Gavrisheva N.A., Ses T.P. Levels of necrosis factor of a tumors and transforming growth factor beta in subclinical phase of chronic hepatitis С. Meditsinskaya immunologiya = Medical immunology 2007;9(4–5):499–504. (In Russ.)].

8. Николаева Л.И., Петрова Е.В., Макашова В.В., Флоряну А.И. Изменения специфического гуморального иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С при противовирусной терапии. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2005;5:44–9. [Nikolaeva L.I., Petrova E.V., Makashova V.V., Floryanu A.I. Changes in specific antibody mediated immunity in patients with chronic hepatitis С at antiviral therapy. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika = Epidemiology and vaccinal prevention 2005;5:44–9. (In Russ.)].

9. Абдуллаев С.М., Абдурахманов Д.Т., Авдеев В.Г., Бурневич Э.З. и др. Справочник по гепатологии. Под ред. Н.А. Мухина. М.: Литера, 2009. [Abdullaev S.M., Abdurakhmanov D.T., Avdeev V.G., Burnevich E.Z. et al. Hepatology Handbook. N.A. Mukhin (ed.). Moscow: Litera, 2009. (In Russ.)].

10. Винницкая Е.В., Дроздов В.Н., Юнусова Ю.М. и др. Диагностическая значимость сывороточных маркеров фиброза при хронических заболеваниях печени. Терапевтический архив 2013;85(2): 27–31. [Vinnitskaya E.V., Drozdov V.N., Yunusova Yu.M. et al. Diagnostic significance of fibrosis seromarkers at chronic liver diseases. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archives 2013;85(2):27–31. (In Russ.)].

11. Halfon P., Bourliere M., Penaranda G. et al. Accuracy of hyaluronic acid level for predicting liver fibrosis stages in patients with hepatitis C virus. Comp Hepatol 2005;4:6.

12. Щёкотова А.П., Булатова И.А., Ройтман А.П. Чувствительность и специфичность определения гиалуроновой кислоты, коэффициента де Ритиса и васкулоэндотелиального фактора роста для диагностики хронического гепатита и цирроза печени. Пермский медицинский журнал 2013;30(4):84–90. [Shchekotova A.P., Bulatova I.A., Roytman A.P. Sensitivity and specificity of hyaluronic acid, de ritis coefficient and vasculoendothelial growth factor determination for diagnosis of chronic hepatitis and hepatic cirrhosis. Permskiy meditsinskiy zhurnal = Perm medical journal 2013;30(4):84–90. (In Russ.)].

13. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фиброи акти-теста в диагностике фиброза печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии 2008;18(4):43–52. [Pavlov Ch.S., Glushenkov D.V., Ivashkin V.T. Modern opportunities of elastometry, fibro and acti tests in diagnostics of liver fibrosis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i kolonoskopii = Russian journal of gastroenterology, hepatology and coloproctology 2008;18(4): 43–52. (In Russ.)].

14. Roussele М.С., Michalak S., Dupre F. et al. Sources of variability in histological scoring of chronic viral hepatitis. Hepatology 2005:41(2):257–64.

15. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х., Келли Е.И. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2002;1:9–16. [Yushchuk N.D., Znoyko О.О., Safiullina N.H., Kelly E.I. Liver needle biopsy and opportunities of fibrosis noninvasive monitoring at chronic viral hepatitis С. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii = Clinical prospects of gastroenterology, hepatology 2002;1:9–16. (In Russ.)].

16. Останин А.А., Черных Е.Р. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюоримет-рии. Цитокины и воспаление 2005;4(2):25–32. [Ostanin A.A., Chernykh E.R. Comparative evaluation of level of 17 cytokines in serum and whole blood of healthy donors by the method of flow fluorimetry. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation. 2005;4(2): 25–32. (In Russ.)].

17. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. Цитокины и воспаление 2003;2(3):20–35. [Demyanov A.V., Kotov A.Yu., Simbirtsev A.S. Diagnostic significance of cytokines levels study in clinical practice. Tsitokiny i vospaleniye = Cytokines and Inflammation 2003;2(3):20–35. (In Russ.)].

18. Whiteside T.L. Cytokine measurements and interpretation of cytokine assays in human disease. J Clin Immunol 1994;14(6):327–39.

19. Cantagrel A., Navaux F., Loubet-Lescoulie P. et al. Interleukin-1beta, interleukin-1 receptor antagonist, interleukin-4, and interleukin-10 gene polymorphisms: relationship to occurrence and severity of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;42(6):1093–100.

20. Mira J.P., Cariou A., Grаll F. et al. Association of TNF2, a TNF-alpha promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality: a multicenter study. JAMA 1999;282(6):561–8.

21. Серебряков М.Ю., Воронов А.В., Тищенко М.С. и др. Лайфферон при комбинированном лечении больных хроническим вирусным гепатитом С. Земский врач 2012;5:49–54. [Serebryakov M.Yu., Voronov A.V., Tishchenko M.S. et al. Lifferon for combined therapy of patients with chronic viral hepatitis С. Zemskiy vrach = Zemsky Doctor 2012;5:49–54. (In Russ.)].

22. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: Теза, 1998. [Sorinson S.N. Viral Hepatitis. Saint Petersburg: Teza, 1998. (In Russ.)].

23. Morra R., Munteanu M., Imbert-Bismut F. et al. FibroMAX: towards a new universal biomarker of liver disease? Expert Rev Mol Diagn 2007;7(5):481–90.

24. Justa S., Minz R.W., Minz M. еt al. Serial measurements of hepatitis C viral load by realtime polymerase chain reaction among recipients of living-donor renal transplants: a short-term follow-up study from a single center. Transplant Proc 2010;42(9):3568–73.

25. Fanning L., Loane J., Kenny-Walsh E. et al. Tissue viral load variability in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2001;96(12):3384–9.

26. Wynn А. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol 2008;21(4):199–210.

27. Щекотова А.П. Взаимосвязь маркеров эндотелиальной дисфункции и фиброза печени с вирусной нагрузкой при хроническом вирусном гепатите С. Современные проблемы науки и образования (электронный журнал) 2012;1. [Shchekotova A.P. Interrelation between the marker of endothelial dysfunction and liver fibrosis with viral load at chronic viral hepatitis С. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya = Modern problems of science and education (electronic journal) 2012;1. (In Russ.)].

28. Karino Y., Toyota J., Sugawara M. et al. Hepatitis C virus genotypes and hepatic fibrosis regulate 24-h decline of serum hepatitis C virus RNA during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 2003;18(4):404–10.

29. Adinolfi L.E. Utili R., Andreana A. et al. Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 2001;46(8):1677–83.

30. Heller T., Seeff L.B. Viral load as a predictor of progression of chronic hepatitis C? Hepatology 2005;42(6):1261–3.