The ClinicianThe ClinicianКлиницист1818-83382412-8775Publishing House ABV Press61310.17650/1818-8338-2024-18-3-K709REVIEWОБЗОРThe role of the molecular pathway of transforming growth factor β in the progression of myocardial fibrosisРоль молекулярного пути трансформирующего фактора роста β в прогрессировании фиброза миокардаhttps://orcid.org/0000-0002-7205-5321SinyaevaA. S.СиняеваА. С.
Russian Federation

Anna Sergeevna Sinyaeva

7 Vysokovoltnaya St., Ryazan 390026

Анна Сергеевна Синяева

390026 Рязань, ул. Высоковольтная, 7

anya.anyuta-07@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7205-5321ShcherbakovaS. A.ЩербаковаС. А.
Russian Federation

7 Vysokovoltnaya St., Ryazan 390026

390026 Рязань, ул. Высоковольтная, 7

I.P. Pavlova Ryazan State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России1507202418321282911202429112024Copyright ©; 2024, Sinyaeva A.S., Shcherbakova S.A.Copyright ©; 2024, Синяева А.С., Щербакова С.А.2024Sinyaeva A.S., Shcherbakova S.A.Синяева А.С., Щербакова С.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://klinitsist.abvpress.ru/Klin/article/view/613

To date, the consequences of progressive myocardial fibrosis are an urgent problem. Fibrosis is the basis for the progression of many cardiovascular diseases and leads to structural remodeling of the myocardium. Fibrosis isolates groups of cardiomyocytes and individual cells, disrupts the connection between them, which causes rhythm disturbances, including the development of atrial fibrillation. Fibrosis is the result of pathological remodeling in many tissues and contributes to the development of clinical diseases. At the moment, it is of great interest to identify means of slowing down and stopping the progression of tissue fibrogenesis. The progression of myocardial fibrosis is based on mechanisms that are associated with both cellular and molecular pathways. The main cellular element is an activated fibroblast, which produces a large amount of extracellular matrix. One of the main molecular mechanisms are transforming growth factor β, platelet-derived growth factor, connective tissue growth factor, vasoactive compounds (angiotensin II), cytokine-induced extracellular matrix pathways. It is these elements of the pathogenesis of the disease that can become the objects of new therapeutic interventions. This review article will present data on the prevalence and frequency of visits to medical institutions on issues related to developed gastric arrhythmias against the background of interstitial fibrosis, on the molecular processes involved in the initiation of myocardial fibrosis, as well as on non-coding RNAs regulating specific cellular signals, and on the studied therapeutic drugs inhibiting the transforming growth factor β signaling pathway. Generalized and structured information will help expand the understanding of molecular processes and, in the future, change approaches to the treatment of many heart diseases.

На сегодняшний день актуальной проблемой стали последствия прогрессирующего фиброза миокарда. Фиброз является основой прогрессирования многих сердечно-сосудистых заболеваний и приводит к структурному ремоделированию миокарда. Фиброз, изолируя группы кардиомиоцитов и отдельные клетки, нарушает между ними связь, что вызывает изменения ритма, в том числе развитие фибрилляции предсердий. Как результат патологического ремоделирования во многих тканях фиброз способствует развитию клинических заболеваний. На данный момент большой интерес представляет выявление средств замедления и остановки прогрессирования фиброгенеза тканей. В основе прогрессирования фиброза миокарда лежат механизмы, которые связаны как с клеточными, так и с молекулярными путями. Основной клеточный элемент, играющий роль в процессах фиброза, – активированный фибробласт, который производит большое количество внеклеточного матрикса. К основным молекулярным механизмам относят трансформирующий фактор роста β, фактор роста, полученный из тромбоцитов, фактор роста соединительной ткани, вазоактивные соединения (ангиотензин II), цитокининдуцируемые пути внеклеточного матрикса. Именно данные элементы патогенеза заболевания могут стать объектами новых терапевтических вмешательств. В статье представлены данные о распространенности и частоте обращений в медицинские учреждения по причине развившихся желудочных аритмий на фоне интерстициального фиброза, о молекулярных процессах, участвующих в инициации фиброза миокарда, о некодирующих РНК, регулирующих специфические клеточные сигналы, и об исследованиях препаратов, ингибирующих сигнальный путь трансформирующего фактора роста β. Обобщенная и структурированная информация поможет расширить понимание молекулярных процессов и в дальнейшем изменить подходы к лечению многих сердечных заболеваний.

myocardial fibrosisventricular arrhythmiacanonical signaling pathwaytransforming growth factor β/Smad proteinnon-coding RNAsmolecular mechanismcardiovascular diseaseextracellular matrixinterstitial fibrosisфиброз миокардажелудочковая аритмияканонический сигнальный путьтрансформирующий фактор роста β/белок Smadнекодирующая РНКмолекулярный механизмсердечно-сосудистое заболеваниевнеклеточный матриксинтерстициальный фиброзPark S., Nguyaen N.B., Pezhuman A., Ardehali R. Cardiac Fibrosis: potential therapeutic targets. Transl Res 2019;209:121-37. DOI: 10.1016/j.trsl.2019.03.001Scalise R.F.M., De Sarro R., Caracciolo A. et al. Fibrosis after myocardial infarction. An overview on cellular processes, molecular pathways, clinical evaluation and prognostic value. Med Sci 2021;9(1):16. DOI: 10.3390/medsci9010016Chudnovskaya E.A. Cardiac arrhythmias: etiology, pathogenesis, clinic, diagnosis, treatment. Russkij medicinskij zhurnal = Russian Medical Journal 2003;19(11):1064. (In Russ.).Чудновская Е.А. Нарушения сердечного ритма: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. РМЖ 2003;19(11):1064.Utochkon Yu.A., Lobanova Yu.I., Yakshina A.D. Cardiovascular diseases in Russia: overview of statistics. Nauka cherez prizmu vremeni = Science Through the Prism of Time 2024;82(1):61-4. (In Russ.).Уточкин Ю.А., Лобанова Ю.И., Якшина А.Д. Сердечно-сосудистые заболевания в России: обзор статистики. Наука через призму времени 2024;82(1):61-4.Zatonskaya E.V., Matyushin G.V., Gogolashvili N.G., Novgorodtseva N.Ya. Epidemiology of arrhythmias (literature review). Sibirskoe medicinskoe obozrenie = Siberian Medical Review 2016;99(3):5-16. (In Russ.). DOI:10.20333/25000136-2016-3-5-16.Затонская Е.В., Матюшин Г.В., Гоголашвили Н.Г., Новгородцева Н.Я. Эпидемиология аритмий (обзор данных литературы). Сибирское медицинское обозрение 2016;99(3):5-16. DOI:10.20333/25000136-2016-3-5-16.Shevchenko Yu.L. Immobilizing interstitial fibrosis of the heart. P. 1. Vestnik Nacional’nogo mediko-khirurgicheskogo Centra imeni N.I. Pirogova = Bulletin of N.I. Pirogov National Medical and Surgical Center 2022;17(2):4-10. (In Russ.). DOI: 10.25881/20728255_2022_17_2_4.Шевченко Ю.Л. Иммобилизирующий интерстициальный фиброз сердца. Ч. 1. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова 2022;17(2):4-10. DOI: 10.25881/20728255_2022_17_2_4.Frangogiannis N.G. Cardiac fibrosis. Cardiovasc Res 2021;117(6): 1450–88. DOI: 10.1093/cvr/cvaa324.Frangogiannis N.G. Cardiac fibrosis. Cardiovasc Res 2021;117(6): 1450–88. DOI: 10.1093/cvr/cvaa324Assoian R.K., Komoriya A., Meyers C.A. et al. Transforming growth factor-beta in human platelets. Identification of a major storage site, purification, and characterization. J Biol Chem 1983;258(11):7155-60. DOI: 10.1016/S0021-9258(18)32345-7.Assoian R.K., Komoriya A., Meyers C.A. et al. Transforming growth factor-beta in human platelets. Identification of a major storage site, purification, and characterization. J Biol Chem 1983;258(11):7155-60. DOI: 10.1016/S0021-9258(18)32345-7Li C., Meng X., Wang L., Dai X. Mechanism of action of non-coding RNAs and traditional Chinese medicine in myocardial fibrosis: Focus on the TGF-β / Smad signaling pathway. Front Pharmacol 2023;14:1092148. DOI: 10.3389/fphar.2023.1092148.Li C., Meng X., Wang L., Dai X. Mechanism of action of non-coding RNAs and traditional Chinese medicine in myocardial fibrosis: Focus on the TGF-β / Smad signaling pathway. Front Pharmacol 2023;14:1092148. DOI: 10.3389/fphar.2023.1092148Xue K., Zhang J., Li C. et al. The role and mechanism of transforming growth factor beta 3 in human myocardial infarction-induced myocardial fibrosis. J Cell Mol Med 2019;23(6):4229-43. DOI: 10.1111/jcmm.14313.Xue K., Zhang J., Li C. et al. The role and mechanism of transforming growth factor beta 3 in human myocardial infarction-induced myocardial fibrosis. J Cell Mol Med 2019;23(6):4229-43. DOI: 10.1111/jcmm.14313Chen X., Xu J., Jiang B., Liu D. Bone morphogenetic protein-7 antagonizes myocardial fibrosis induced by atrial fibrillation by restraining transforming growth factor-β (TGF-β) / smads signaling. Med Sci Monit 2016;22:3457-68. DOI: 10.12659/MSM.897560.Chen X., Xu J., Jiang B., Liu D. Bone morphogenetic protein-7 antagonizes myocardial fibrosis induced by atrial fibrillation by restraining transforming growth factor-β (TGF-β) / smads signaling. Med Sci Monit 2016;22:3457-68. DOI: 10.12659/MSM.897560Sabirzyanova A.A., Galyavich A.S., Baleeva L.V., Galeeva Z.M. Prognostic value of growth differentiation factor-15 in patients with myocardial infarction. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal = Russian Journal of Cardiology 2021;26(2):4288. (In Russ.). DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4288.Сабирзянова А.А., Галявич А.С., Балеева Л.В., Галеева З.М. Прогностическое значение фактора дифференцировки роста-15 у пациентов с инфарктом миокарда. Российский кардиологический журнал 2021;26(2):4288. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4288.Rifkin D.B. Latent transforming growth factor-β (TGF-β) binding proteins: orchestrators of TGF-β availability. J Biol Chem 2005;280(9):7409-12. DOI: 10.1074/jbc.r400029200.Rifkin D.B. Latent transforming growth factor-β (TGF-β) binding proteins: orchestrators of TGF-β availability. J Biol Chem 2005;280(9):7409-12. DOI: 10.1074/jbc.r400029200Dewald O., Ren G., Duerr G.D. et al. of mice and dogs: speciesspecific differences in the inflammatory response following myocardial infarction. Am J Pathol 2004;164(2):665–77. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63154-9.Hanna A., Frangogiannia N.G. The Role of the TGF-β Superfamily in Myocardial Infarction. Front Cardiovasc Med 2019;6:140. DOI: 10.3389/fcvm.2019.00140 .Hanna A., Frangogiannia N.G. The Role of the TGF-β Superfamily in Myocardial Infarction. Front Cardiovasc Med 2019;6:140. DOI: 10.3389/fcvm.2019.00140.Moskalev A.V., Rudoy A.S., Apchel A.V. et al. Features of the biology of transforming growth factor β and immunopathology. Vestnik Rossiskoi voenno-meditsinskoi akademii = Bulletin of the Russian Military Medical Academy 2016;(2):206-16. (In Russ.).Москалев А.В., Рудой А.С., Апчел А.В. и др. Особенности биологии трансформирующего ростового фактора β и иммунопатология. Вестник Российской военно-медицинской академии 2016;(2):206-16.Itoh S., ten Dijke P. Negative regulation of TGF-beta receptor/ Smad signal transduction. Curr Opin Cell Biol 2007;19(2):176-84. DOI: 10.1016/j.ceb.2007.02.015.Kretzschmar K.F., Liu А., Hata J. et al. The TGF-beta family mediator Smad1 is phosphorylated directly and activated functionally by the BMP receptor kinase. Genes Dev 1997;11(8):984-95. DOI: 10.1101/gad.11.8.984.Moren A., Ichijo H., Miyazono K. Molecular cloning and characterization of the human and porcine transforming growth factor-beta type III receptors. Biochem Biophys Res Commun 1992;189:356-62. DOI: 10.1016/0006-291x(92)91566-9.Kubiczkova L., Sedlarikova L., Hajek R., Sevcikova S. TGF-β – an excellent servant but a bad master. J Transl Med 2012;10:183. DOI: 10.1186/1479-5876-10-183.Nakao A., Afrakhte M., Morn A. et al. Identification of Smad7, a TGFβ-inducible antagonist of TGF-β signalling. Nature 1997;389(6651):631-5. DOI: 10.1038/39369.Sheen Y.Y., Kim M.J., Park S.A. et al. Targeting the transforming growth factor signaling in cancer therapy. Biomol Ther (Seoul) 2013;21(5):323–31. DOI: 10.4062/biomolther.2013.072.Huang S., Chen B., Su Y. et al. Distinct roles of myofibroblastspecific Smad2 and Smad3 signaling in repair and remodeling of the infarcted heart. J Mol Cell Cardiol 2019;132:84-97. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.05.006.Dong L., Li J. C., Hu Z.J. et al. Deletion of Smad3 protects against diabetic myocardiopathy in db/db mice. J Cell Mol Med 2021;25(10):4860-9. DOI: 10.1111/jcmm.16464.Tuleta I., Frangogiannis N.G. Diabetic fibrosis. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2021;1867(4):166044. DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.166044.Wang J., Xu N., Feng X. et al. Targeted disruption of Smad4 in cardiomyocytes results in cardiac hypertrophy and heart failure. Circ Res 2005;97(8):821-8. DOI: 10.1161/01.RES.0000185833.42544.06.Wang J., Xu N., Feng X. et al. Targeted disruption of Smad4 in cardiomyocytes results in cardiac hypertrophy and heart failure. Circ Res 2005;97(8):821-8. DOI: 10.1161/01.RES.0000185833.42544.06Wang H., Lian X., Gao W. et al. Long noncoding RNA H19 suppresses cardiac hypertrophy through the microRNA-145-3p / SMAD4 axis. Bioengineered 2022;13(2):3826-39. DOI: 10.1080/21655979.2021.2017564.Hu Z.C., Shi F., Liu P. et al. TIEG1 Represses smad7-mediated activation of TGF-β1 / SMAD signaling in Keloid pathogenesis. J Invest Dermatol 2017;137(5):1051-9. DOI: 10.1016/j.jid.2016.12.019.Humeres C., Shinde A.V., Hanna A. et al. Smad7 effects on TGF-β and ErbB2 restrain myofibroblast activation and protect from postinfarction heart failure. J Clin Invest 2022;132(3):146926. DOI: 10.1172/JCI146926.Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nat Rev Genet 2011;12(12):861-74. DOI: 10.1038/nrg3074.Rezaeian A.H., Khanbabaei H., Calin G.A. Therapeutic Potential of the miRNA-ATM Axis in the management of tumor radioresistance. Cancer Res 2020;80(2):139-50. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1807.Lin Y.C., Wang Y.C., Lee Y.C. et al. CircVIS: A platform for circRNA visual presentation. BMC Genomics 2022;22(5):921. DOI: 10.1186/s12864-022-08650-1Lin Y.C., Wang Y.C., Lee Y.C. et al. CircVIS: A platform for circRNA visual presentation. BMC Genomics 2022;22(5):921. DOI: 10.1186/s12864-022-08650-1.Pisklova M.V., Osmak G.J., Favorova O.O. Smad signaling pathway is an object of regulatory effects of microRNAs associated with myocardial fibrosis: in silico analysis of target gene interaction networks. Biochemistry 2022;87(7):843-50. (In Russ.). DOI: 10.31857/S0320972522070016.Писклова М.В., Осьмак Г.Ж., Фаворова О.О. Smad-сигнальный путь - объект регуляторных эффектов микроРНК, ассоциированных с фиброзом миокарда: in silico анализ сетей взаимодействия генов-мишеней. Биохимия 2022;87(7):843-50. DOI: 10.31857/S0320972522070016.Li D., Mao C., Zhou E. et al. MicroRNA-21 mediates a positive feedback on angiotensin II-induced myofibroblast transformation. J Inflamm Res 2020;13:1007-20. DOI: 10.2147/JIR.S285714.Wahlquist C., Jeong D., Rojas-Munoz A. et al. Inhibition of miR-25 improves cardiac contractility in the failing heart. Nature 2014;508(7497):531-5. DOI: 10.1038/nature13073.Chu X., Wang Y., Pang L. et al. miR-130 Aggravates acute myocardial infarction-induced myocardial injury by targeting PPAR-gamma. J Cell Biochem 2018;119(9):7235-44. DOI: 10.1002/jcb.26903.Boettger T., Beetz N., Kostin S. et al. Acquisition of the contractile phenotype by murine arterial smooth muscle cells depends on the Mir143/145 gene cluster. J Clin Invest 2009;119(9):2634-47. DOI: 10.1172/JCI38864.He W., Huang H., Xie Q. et al. MiR-155 knockout in fibroblasts improves cardiac remodeling by targeting tumor protein p53-inducible nuclear protein 1. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2016;21(4):423-35. DOI: 10.1177/1074248415616188.Liu X., Xu Y., Deng Y., Li H. MicroRNA-223 regulates cardiac fibrosis after myocardial infarction by targeting RASA1. Cell Physiol Biochem 2018;46(4):1439-54. DOI: 10.1159/000489185.Parichatikanond W., Luangmonkong T., Mangmool S., Kurose H. Therapeutic targets for the treatment of cardiac fibrosis and cancer: Focusing on TGF-β signaling. Front Cardiovasc Med 2020;7:34. DOI: 10.3389/fcvm.2020.00034.He X., Zhang K., Gao X. et al. Rapid atrial pacing induces myocardial fibrosis by down-regulating Smad7 via microRNA-21 in rabbit. Heart Vessels 2016;31(10):1696-708. DOI: 10.1007/s00380-016-0808-z.Wang Y., Yu K., Zhao C. et al. Follistatin attenuates myocardial fibrosis in diabetic cardiomyopathy via the TGF-β–Smad3 pathway. Front Pharmacol 2021;12:683335. DOI: 10.3389/fphar.2021.683335.Seeland U., Schäffer A., Selejan S. et al. Effects of AT1- and betaadrenergic receptor antagonists on TGF-beta1-induced fibrosis in transgenic mice. Eur J Clin Invest 2009;39(10):851-9. DOI: 10.1111/j.1365-2362.2009.02183.x.Lavall D., Jacobs N., Mahfoud F. et al. The non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist finerenone prevents cardiac fibrotic remodeling. Biochem Pharmaco 2019;168:173-83. DOI: 10.1016/j.bcp.2019.07.001.Franco V., Chen Y.F., Feng J.A. et al. Eplerenone prevents adverse cardiac remodelling induced by pressure overload in atrial natriuretic peptide-null mice. Clin Exp Pharmacol Physiol 2006;33(9):773-9. DOI: 10.1111/j.1440-1681.2006.04434.x.Izawa H., Murohara T., Nagata K. et al. Mineralocorticoid receptor antagonism ameliorates left ventricular diastolic dysfunction and myocardial fibrosis in mildly symptomatic patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2005;112(19):2940-5. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.571653.