The ClinicianThe ClinicianКлиницист1818-83382412-8775Publishing House ABV Press58910.17650/1818-8338-2024-18-1-K705REVIEWОБЗОРModern views on the pathogenesis of intervertebral disc degenerationСовременные взгляды на патогенез дегенерации межпозвонковых дисковhttps://orcid.org/0000-0002-2840-837XShnayderN. A.ШнайдерН. А.
Russian Federation

Natalia Alekseevna Shnayder 

3 Bekhtereva St., Saint Petersburg 192019; 1 Partizanа Zheleznyakа St., Krasnoyarsk 660022

Наталья Алексеевна Шнайдер

192019 Санкт­-Петербург, ул. Бехтерева, 3; 660022 Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

naschnaider@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4378-1308TrefilovaV. V.ТрефиловаВ. В.
Russian Federation

3 Bekhtereva St., Saint Petersburg 192019

192019 Санкт­-Петербург, ул. Бехтерева, 3

https://orcid.org/0000-0003-3565-8657AshkhotovA. V.АшхотовА. В.
Russian Federation

3 Bekhtereva St., Saint Petersburg 192019

192019 Санкт­-Петербург, ул. Бехтерева, 3

https://orcid.org/0000-0002-1557-327XOvdienkoO. A.ОвдиенкоО. А.
Russian Federation

2 Build., 21 Narodnaya St., Saint Petersburg 193079

193079 Санкт­Петербург, ул. Народная, 21, корп. 2

V.M. Bekhterev National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава РоссииProf. V.F. Voino­-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно­-Ясенецкого» Минздрава РоссииHospital for War VeteransСанкт­-Петербургское ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн»15012024181374824062024Copyright ©; 2024, Shnayder N.A., Trefilova V.V., Ashkhotov A.V., Ovdienko O.A.Copyright ©; 2024, Шнайдер Н.А., Трефилова В.В., Ашхотов А.В., Овдиенко О.А.2024Shnayder N.A., Trefilova V.V., Ashkhotov A.V., Ovdienko O.A.Шнайдер Н.А., Трефилова В.В., Ашхотов А.В., Овдиенко О.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://klinitsist.abvpress.ru/Klin/article/view/589

Introduction. Intervertebral disc (IVD) degeneration is defined as a multifactorial degenerative disease of the spine, starting from the structures of the nucleus pulposus of the IVD, spreading to the fibrous ring and other elements of the spinal motion segment. Unlike natural aging, a pathological degenerative process that occurs in IVDs as a result of the additive effect of genetic predisposition and external environmental factors leads to the formation of chronic back pain and reduces the patient’s quality of life. Despite many years of studying the problem of the pathogenesis of IVD degeneration, it is far from being resolved, which encourages us to further study the pathogenetic mechanisms of the development of this pathology.

Aim. To update the knowledge of practicing neurologists about the results of modern studies of the leading mechanisms of development of IVD degeneration in humans and their role in the development of promising biomarkers of this pathology and new strategies for pathogenetic therapy.

Materials and methods. A search and analysis of publications was carried out in Russian-language (e-Library) and Englishlanguage databases (PubMed, Oxford Press, Clinical Keys, Springer, Elsevier, Google Scholar). Search depth – 5 years (2018–2023).

Results. The analyzed and generalized results of studies of the molecular mechanisms influencing the development and progression of this pathology are presented. The leading pathogenetic mechanisms for the development of IVD degeneration, such as oxidative stress and the NO system, cytokine imbalance, increased activity of matrix metalloproteinases, dysfunction of fibrillar collagens and proteoglycan, as well as their relationship with each other, were considered.

Conclusion. The review provides a broader look at the pathogenetic mechanisms of IVD degeneration, which makes it possible to set new goals for future development of promising therapeutic strategies.

Введение. Дегенерация межпозвонковых дисков (МпД) определяется как мультифакторное дегенеративное заболевание позвоночника, начинающееся с пульпозного ядра МпД, распространяющееся на фиброзное кольцо и другие элементы позвоночно-двигательного сегмента. В отличие от естественного старения патологический дегенеративный процесс, возникающий в МпД в результате аддитивного эффекта генетической предрасположенности и внешне-средовых факторов, приводит к формированию хронической боли в спине и снижает качество жизни пациента. Несмотря на многолетнее изучение проблемы патогенеза дегенерации МпД, она далека от разрешения, что побуждает нас продолжать исследовать патогенетические механизмы развития дегенеративного заболевания позвоночника.

Цель обзора – обновление знаний практикующих неврологов о результатах современных исследований ведущих механизмов развития дегенерации МпД у человека и их роли в разработке перспективных биомаркеров данной патологии и новых стратегий патогенетической терапии.

Материалы и методы. проведен поиск и анализ публикаций в русскоязычной (e-Library) и англоязычных (PubMed, Oxford Press, Clinical Keys, Springer, Elsevier, Google Scholar) базах с глубиной поиска 5 лет (2018–2023 гг.).

Результаты. представлены проанализированные и обобщенные результаты исследований молекулярных механизмов, влияющих на развитие и прогрессирование данной патологии. Рассмотрены ведущие патогенетические механизмы развития дегенерации МпД, такие как окислительный стресс и система оксида азота, дисбаланс цитокинов, повышение активности матриксных металлопротеиназ, нарушение функции фибриллярных коллагенов и протеогликана, а также их взаимосвязь между собой и с состоянием замыкательных пластин прилежащих тел позвонков. Заключение. Обзор позволяет шире взглянуть на патогенетические механизмы дегенерации МпД, что дает возможность устанавливать новые цели для будущих разработок перспективных терапевтических стратегий.

degenerationback painintervertebral discherniaprotrusionpathogenesisoxidative stresscollagensproteoglycanscytokine imbalanceapoptosisдегенерацияболь в спинемежпозвонковый дискгрыжапротрузияпатогенезоксидативный стрессколлагеныпротеогликаныцитокиновый дисбалансапоптозTkachev A.M., Epifanov A.V., Akarachkova E.S. et al. Pathophysiological mechanisms of intervertebral disc degeneration. Russkij medicinskij zhurnal. Medicinskoe obozrenie = Russian Medical Journal. Medical Review 2019;4(2):72–7. (In Russ.).Ткачев А.М., Епифанов А.В., Акарачкова Е.С. и др. Патофизиологические механизмы дегенерации межпозвонковых дисков. РМЖ. Медицинское обозрение 2019;4(2):72–7.Clinical recommendations. Degenerative diseases of the spine. 2021. (In Russ.). Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/727_1Клинические рекомендации. Дегенеративные заболевания позвоночника. 2021. Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/727_1Pravdyuk N.G., Shostak N.A. Degenerative spine injury associated with back pain: morphogenetic aspects. Klinitsist = The Clinician 2017;11(3–4):17–22. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8338-2017-11-3-4-17-22Правдюк Н.Г., Шостак Н.А. Дегенеративное поражение позвоночника, ассоциированное с болью в спине: морфогенетические аспекты. Клиницист 2017;11(3–4):17–22. DOI: 10.17650/1818-8338-2017-11-3-4-17-22Sorokin Yu.N. Back pain and intervertebral disc degeneration in the International Classification of Diseases 11th revision. Zhurnal nevrologii i psixiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2019;119(8):153–9. (In Russ.). DOI: 10.17116/jnevro2019119081153Сорокин Ю.Н. Боль в спине и дегенерация межпозвонкового диска в Международной классификации болезней 11-го пересмотра. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2019;119(8):153–9. DOI: 10.17116/jnevro2019119081153Ashkhotov A.V., Shnayder N.A., Trefilova V.V. et al. The role of proinflammatory cytokines in the development of chronic discogenic pain syndrome. Yakutskij medicinskij zhurnal = Yakut Medical Journal 2023;84(4):128–34. (In Russ.). DOI: 10.25789/YMJ.2023.84.30Ашхотов А.В., Шнайдер Н.А., Трефилова В.В. и др. Роль провоспалительных цитокинов в развитии хронического дискогенного болевого синдрома. Якутский медицинский журнал 2023;84(4):128–34. DOI: 10.25789/YMJ.2023.84.30Trefilova V.V., Shnayder N.A., Petrova M.M. et al. Role of polymorphisms in collagen-encoding genes in intervertebral disc degeneration. Biomolecules 2021;11(9):1279. DOI: 10.3390/biom11091279The World Health Organization. Available at: https://www.who.int/ru.Всемирная организация здравоохранения. Доступно на: https://www.who.int/ruNurgaliev Z.A., Trefilova V.V., Al-Zamil M. et al. The role of type I сollagen in intervertebral disc degeneration. Personalized Psychiatry and Neurology 2022;2(1):46–56. DOI: 10.52667/2712-91792022-2-1-46-56Frapin L., Clouet J., Delplace V. et al. Lessons learned from intervertebral disc pathophysiology to guide rational design of sequential delivery systems for therapeutic biological factors. Adv Drug Deliv Rev 2019;149–50:49–71. DOI: 10.1016/j.addr.2019.08.007Cao G., Yang S., Cao J. et al. The role of oxidative stress in intervertebral disc degeneration. Oxid Med Cell Longev 2022;12:2166817. DOI: 10.1155/2022/2166817Singh A., Kukreti R., Saso L. et al. Oxidative Stress: A key modulator in neurodegenerative diseases. Molecules 2019;24(8):1583. DOI: 10.3390/molecules24081583Gumanova N.G. Nitric oxide and its circulating NOx metabolites, their role in human body functioning and cardiovascular death risk prediction (part I). Profilakticheskaya meditsina = The Russian Journal of Preventive Medicine 2021;24(9):102–9. (In Russ.). DOI: 10.17116/profmed202124091102Гуманова Н.Г. Оксид азота, его циркулирующие метаболиты NOx и их роль в функционировании человеческого организма и прогнозе риска сердечно-сосудистой смерти (часть I). Профилактическая медицина 2021;24(9):102–9. DOI: 10.17116/profmed202124091102Trefilova V.V., Shnayder N.A., Popova T.E. et al. The role of NO system in low back pain chronification. Personalized Psychiatry and Neurology 2021;1(1):37–45. DOI: 10.52667/2712-9179-2021-1-1-37-45Lee M., Rey K., Besler K. et al. Immunobiology of nitric oxide and regulation of inducible nitric oxide synthase. Results Probl Cell Differ 2017;62:181–207. DOI: 10.1007/978-3-319-54090-0_8Klimentova E.A., Suchkov I.A., Egorov A.A. et al. Apoptosis and cell proliferation markers in inflammatory fibroproliferative diseases of the vessel wall (review). Sovrem Tekhnologii Med. 2021;12(4):119–26. DOI: 10.17691/stm2020.12.4.13Castania V., Issy A.C., Silveira J.W. et al. The presence of the neuronal nitric oxide synthase isoform in the intervertebral disk. Neurotox Res 2017;31(1):148–61. DOI: 10.1007/s12640-016-9676-7Tao S., Shen Z., Chen J. et al. Red light-mediated photoredox catalysis triggers nitric oxide release for treatment of cutibacterium acne induced intervertebral disc degeneration. ACS Nano 2022;16(12):20376–88. DOI: 10.1021/acsnano.2c06328Das U.N. Bioactive lipids in intervertebral disc degeneration and its therapeutic implications. Biosci Rep 2019;39(10):BSR20192117. DOI: 10.1042/BSR20192117Rajasekaran S., Soundararajan D.C.R., Nayagam S.M. et al. Novel biomarkers of health and degeneration in human intervertebral discs: in-depth proteomic analysis of collagen framework of fetal, healthy, scoliotic, degenerate, and herniated discs. Asian Spine J 2023;17(1):17–29. DOI: 10.31616/asj.2021.0535Zeldin L., Mosley G.E., Laudier D. et al. Spatial mapping of collagen content and structure in human intervertebral disk degeneration. JOR Spine 2020;3(4):e1129. DOI: 10.1002/jsp2.1129Dou Y., Sun X., Ma X. et al. Intervertebral disk degeneration: the microenvironment and tissue engineering strategies. Front Bioeng Biotechnol 2021;9:592118. DOI: 10.3389/fbioe.2021.592118Xie G., Liang C., Yu H. et al. Association between polymorphisms of collagen genes and susceptibility to intervertebral disc degeneration: a meta-analysis. J Orthop Surg Res 2021;16(1):616. DOI: 10.1186/s13018-021-02724-8Takeoka Y., Paladugu P., Kang J.D. et al. Chondroitin sulfate proteoglycan has therapeutic potential for intervertebral disc degeneration by stimulating anabolic turnover in bovine nucleus pulposus cells under changes in hydrostatic pressure. Int J Mol Sci 2021;22(11):6015. DOI: 10.3390/ijms22116015Wei Q., Zhang X., Zhou C. et al. Roles of large aggregating proteoglycans in human intervertebral disc degeneration. Connect Tissue Res 2019;60(3):209–18. DOI: 10.1080/03008207.2018.1499731Harmon M.D., Ramos D.M., Nithyadevi D. et al. Growing a backbone – functional biomaterials and structures for intervertebral disc (IVD) repair and regeneration: challenges, innovations, and future directions. Biomater Sci 2020;8(5):1216–39. DOI: 10.1039/c9bm01288eLiang H., Luo R., Li G. et al. The proteolysis of ECM in intervertebral disc degeneration. Int J Mol Sci 2022;23(3):1715. DOI: 10.3390/ijms23031715Zhang T.W., Li Z.F., Ding W. et al. Decorin inhibits nucleus pulposus apoptosis by matrix-induced autophagy via the mTOR pathway. J Orthop Res 2021;39(8):1777–88. DOI: 10.1002/jor.24882Shnayder N.A., Ashhotov A.V., Trefilova V.V. et al. Cytokine imbalance as a biomarker of intervertebral disk degeneration. Int J Mol Sci 2023;24(3):2360. DOI: 10.3390/ijms24032360Shnayder N.A., Ashhotov A.V., Trefilova V.V. et al. High-tech methods of cytokine imbalance correction in intervertebral disc degeneration. Int J Mol Sci 2023;24(17):13333. DOI: 10.3390/ijms241713333Guo Y., Li C., Shen B. et al. Is There any relationship between plasma IL-6 and TNF-α levels and lumbar disc degeneration? A retrospective single-center study. Dis Markers 2022;2022:6842130. DOI: 10.1155/2022/6842130Xu H.W., Fang X.Y., Liu X.W. et al. α-Ketoglutaric acid ameliorates intervertebral disk degeneration by blocking the IL-6/JAK2/STAT3 pathway. Am J Physiol Cell Physiol 2023;325(4):C1119–30. DOI: 10.1152/ajpcell.00280.2023Wu C., Ge J., Yang M. et al. Resveratrol protects human nucleus pulposus cells from degeneration by blocking IL-6/JAK/STAT3 pathway. Eur J Med Res 2021;26(1):81. DOI: 10.1186/s40001-021-00555-1Zheng-Wei S., Yuan T., Chao-Shuai F. et al. Roles of Hippo-YAP/ TAZ signalling in intervertebral disc degeneration. Biomed Pharmacother 2023;159:114099. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114099Ohnishi T., Iwasaki N., Sudo H. Causes of and molecular targets for the treatment of intervertebral disc degeneration: a review. Cells 2022;11(3):394. DOI: 10.3390/cells11030394Chen J., Mei Z., Huang B. et al. IL-6/YAP1/β-catenin signaling is involved in intervertebral disc degeneration. J Cell Physiol 2019;234(5):5964–71. DOI: 10.1002/jcp.27065.Lu K., Wang Q., Jiang H. et al. Upregulation of β-catenin signaling represents a single common pathway leading to the various phenotypes of spinal degeneration and pain. Bone Res 2023;11(1):18. DOI: 10.1038/s41413-023-00253-0Du X., Liang K., Ding S. et al. Signaling mechanisms of stem cell therapy for intervertebral disc degeneration. Biomedicines 2023;11(9):2467. DOI: 10.3390/biomedicines11092467Guo Z., Qiu C., Mecca C. et al. Elevated lymphotoxin-α (TNFα) is associated with intervertebral disc degeneration. BMC Musculoskelet Disord 2021;22(1):77. DOI: 10.1186/s12891-020-03934-7Fischer R., Kontermann R.E., Pfizenmaier K. Selective targeting of TNF receptors as a novel therapeutic approach. Front Cell Dev Biol 2020;8:401. DOI: 10.3389/fcell.2020.00401Chen D., Jiang X. Correlation between proteolytic enzymes and microangiogenesis in degenerative intervertebral disc nucleus. J Invest Surg 2021;34(6):679–84. DOI: 10.1080/08941939.2019.1679921Silagi E.S., Shapiro I.M., Risbud M.V. Glycosaminoglycan synthesis in the nucleus pulposus: Dysregulation and the pathogenesis of disc degeneration. Matrix Biol 2018;71–2:368–79. DOI: 10.1016/j.matbio.2018.02.025Rodionova L.V., Samoilova L.G., Sorokovikov V.A. Activity of genes of matrix metalloproteinases and their inhibitors in the ligamentum flavum of patients with stenosing processes in spinal canal and dural sac. Acta Biomedica Scientifica 2021;6(6–2): 58–72. (In Russ.). DOI: 10.29413/ABS.2021-6.6-2.7Родионова Л.В., Самойлова Л.Г., Сороковиков В.А. Активность генов матричных металлопротеиназ и их ингибиторов в Ligamentum flavum пациентов со стенозирующими процессами позвоночного канала и дурального мешка. Acta Biomedica Scientifica 2021;6(6–2):58–72. DOI: 10.29413/ABS.2021-6.6-2.7Gradišnik L., Maver U., Gole B. et al. The endplate role in degenerative disc disease research: the isolation of human chondrocytes from vertebral endplate-an optimised protocol. Bioengineering (Basel) 2022;9(4):137. DOI: 10.3390/bioengineering9040137Fields A.J., Ballatori A., Liebenberg E.C., Lotz J.C. Contribution of the endplates to disc degeneration. Curr Mol Biol Rep 2018;4(4):151–60. DOI: 10.1007/s40610-018-0105-yChen L., Battié M.C., Yuan Y. et al. Lumbar vertebral endplate defects on magnetic resonance images: prevalence, distribution patterns, and associations with back pain. Spine J 2020;20(3):352–60. DOI: 10.1016/j.spinee.2019.10.015Velnar T., Gradisnik L. Endplate role in the degenerative disc disease: a brief review. World J Clin Case 2023;11(1):17–29. DOI: 10.12998/wjcc.v11.i1.17Feng Z., Liu Y., Yang G. et al. Lumbar vertebral endplate defects on magnetic resonance images: classification, distribution patterns, and associations with modic changes and disc degeneration. Spine (Phila Pa 1976) 2018;43(13):919–27. DOI: 10.1097/BRS.0000000000002450Lv B., Yuan J., Ding H. et al. Relationship between endplate defects, modic change, disc degeneration, and facet joint degeneration in patients with low back pain. Biomed Res Int 2019;2019:9369853. DOI: 10.1155/2019/9369853Pfirrmann C.W., Metzdorf A., Zanetti M. et al. Magnetic resonance classification of lumbar intervertebral disc degeneration. Spine (Phila Pa 1976) 2001;26(17):1873–8. DOI: 10.1097/00007632-200109010-00011Ling Z., Li L., Chen Y. et al. Changes of the end plate cartilage are associated with intervertebral disc degeneration: a quantitative magnetic resonance imaging study in rhesus monkeys and humans. J Orthop Translat 2020;24:23–31. DOI: 10.1016/j.jot.2020.04.004Nehru A.P., Kanna R.M., Shetty A.P., Shanmuganathan R. Intervertebral disc degeneration and vertebral end plate damage in acute lumbar disc herniation. Indian Spine Journal 2023;6(2):118–24. DOI: 10.4103/isj.isj_11_22Kurenkov E.L., Makarova V.V. Some aspects of the pathogenesis of degenerative changes in the intervertebral disc in humans. Vyatskij medicinskij vestnik = Vyatka Medical Bulletin 2018;(2):52–8. (In Russ.).Куренков Е.Л., Макарова В.В. Некоторые аспекты патогенеза дегенеративных изменений межпозвонкового диска у человека. Вятский медицинский вестник 2018;(2):52–8.