The ClinicianThe ClinicianКлиницист1818-83382412-8775Publishing House ABV Press48110.17650/1818-8338-2022-16-1-K643REVIEWОБЗОРGamma-glutamyl transpeptidase is a promising biological marker of heart failureГамма-глутамилтранспептидаза – перспективный биологический маркер сердечной недостаточностиhttps://orcid.org/0000-0001-5416-8579AlievaA. M.АлиеваА. М.
Russian Federation

Amina Magomedovna Alieva 

1 Ostrovitianov St., Moscow 117997

 Амина Магомедовна Алиева 

 117997 Москва, ул. Островитянова, 1 

amisha_alieva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0886-6290BaykovaI. E. БайковаИ. Е.
Russian Federation

1 Ostrovitianov St., Moscow 117997

 117997 Москва, ул. Островитянова, 1 

https://orcid.org/0000-0003-1111-6378VoronkovaK.  V.ВоронковаК. В.
Russian Federation

1 Ostrovitianov St., Moscow 117997

 117997 Москва, ул. Островитянова, 1 

https://orcid.org/0000-0002-7181-4680TeplovaN. V.ТепловаН. В.
Russian Federation

1 Ostrovitianov St., Moscow 117997

 117997 Москва, ул. Островитянова, 1 

https://orcid.org/0000-0003-3000-0987ShnakhovaL.  M. ШнаховаЛ. М.
Russian Federation

Bld. 2, 8 Trubetskaya Str., Moscow 119991

 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2 

https://orcid.org/0000-0003-1613-3716ValievR.  K. ВалиевР. К.
Russian Federation

86 Entuziastov Hwy, Moscow 111123

 111123 Москва, шоссе Энтузиастов, 86 

https://orcid.org/0000-0002-5640-6638ElmurzaevaD. A.ЭльмурзаеваД. А.
Russian Federation

173 Chernyshevsky St., Nalchik 360004

 360004 Нальчик, ул. Чернышевского, 173 

https://orcid.org/0000-0001-9601-1174RakhaevA. M.РахаевА. М.
Russian Federation

173 Chernyshevsky St., Nalchik 360004

 360004 Нальчик, ул. Чернышевского, 173 

https://orcid.org/0000-0002-8949-4523KalovaM. R. КаловаМ. Р.
Russian Federation

1 Ostrovitianov St., Moscow 117997

 117997 Москва, ул. Островитянова, 1 

https://orcid.org/0000-0003-1699-0881NikitinI.  G.НикитинИ. Г.
Russian Federation

1 Ostrovitianov St., Moscow 117997

 117997 Москва, ул. Островитянова, 1 

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University)ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)ГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава РоссииA.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы»Kabardino-­Balkarian State University named after Kh. M. BerbekovФГБОУ ВО «Кабардино­-Балкарский государственный университет имени Х.М. Бербекова»Kabardino­-Balkarian State University named after Kh. M. BerbekovФГБОУ ВО «Кабардино-­Балкарский государственный университет имени Х.М. Бербекова»1501202216112201907202219072022Copyright ©; 2022, Alieva A.M., Baykova I.E., Voronkova K.V., Teplova N.V., Shnakhova L.M., Valiev R.K., Elmurzaeva D.A., Rakhaev A.M., Kalova M.R., Nikitin I.G.Copyright ©; 2022, Алиева А.М., Байкова И.Е., Воронкова К.В., Теплова Н.В., Шнахова Л.М., Валиев Р.К., Эльмурзаева Д.А., Рахаев А.М., Калова М.Р., Никитин И.Г.2022Alieva A.M., Baykova I.E., Voronkova K.V., Teplova N.V., Shnakhova L.M., Valiev R.K., Elmurzaeva D.A., Rakhaev A.M., Kalova M.R., Nikitin I.G.Алиева А.М., Байкова И.Е., Воронкова К.В., Теплова Н.В., Шнахова Л.М., Валиев Р.К., Эльмурзаева Д.А., Рахаев А.М., Калова М.Р., Никитин И.Г.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://klinitsist.abvpress.ru/Klin/article/view/481

Introduction. Currently, the search and study of new biological markers that can help early diagnosis of heart failure, serve as a laboratory tool for assessing the effectiveness of therapy, be a predictive marker of possible adverse clinical outcomes and a significant criterion for risk stratification is very relevant. While cardiospecific markers, including natriuretic peptides, their precursors, and highly sensitive troponins, are widely used in clinical practice, the need to use other markers does not have sufficient evidence. aspect of a biological marker of heart failure.

Gamma-glutamyl transpeptidase is an enzyme localized on the outer side of cell membranes and involved in the metabolism of glutathione and cysteine. This enzyme is a dimeric glycoprotein (68 kDa), consisting of 2 subunits – a large and a small (46 and 22 kDa). Gamma-glutamyl transpeptidase is encoded by a multigene family consisting of at least 7 different genes located on chromosome 22; however, only 1 of these genes is involved in the formation of a functional enzyme. Gamma-glutamyl transpeptidase was found in all cells except erythrocytes. There is a significant variability in enzyme activity, which is especially high in tissues with a secretory and absorptive function, such as the kidneys, biliary tract, intestines, and epididymis.

Purpose of the review is to present an overview of current publications devoted to the study of γ-glutamyl transpeptidase in the aspect of a biological marker of heart failure.

Materials and methods. The analysis of literature sources (foreign and domestic articles) was carried out in the databases: PubMed, RSCI, MedLine, Google Scholar, Science Direct. The search was performed according to the following keywords: biological markers, heart failure, γ-glutamyl transpeptidase, biological markers, heart failure, γ-glutamyl transpeptidase.

Results. In addition to its clinical use as a test for liver disease, biliary tract disease, and alcohol abuse, γ-glutamyl transpeptidase is of great interest because of its association with cardiovascular disease, diabetes, metabolic syndrome, and cancer. In the literature available to us, we found a small number of works devoted to the study of γ-glutamyl transpeptidase in patients with heart failure. In the review, we have presented data from experimental and clinical studies indicating a clear link between γ-glutamyl transpeptidase and heart failure. The pathogenetic mechanism of the possible relationship between γ-glutamyl transpeptidase and heart failure is not completely clear. The localization of this enzyme in tissues with a transport function has led to the assumption that it is involved in the transport of amino acids through the γ-glutamyl cycle.

Conclusion. Further deeper understanding of the structure and function of the enzyme is needed, as well as future clinical studies to determine the diagnostic, prognostic and possibly therapeutic significance of this biological marker.

Введение. поиск и изучение новых биологических маркеров, способных помогать ранней диагностике сердечной недостаточности, служить лабораторным инструментом оценки эффективности терапии, прогностическим маркером возможных неблагоприятных клинических исходов и значимым критерием стратификации риска, весьма актуальны. Кардиоспецифические маркеры, включающие натрийуретические пептиды, их предшественники и высокочувствительные тропонины широко применяются в клинической практике, а необходимость в иных маркерах не имеет достаточной доказательной базы.

Гамма-глутамилтранспептидаза – фермент, локализованный на внешней стороне мембран клеток и участвующий в метаболизме глутатиона и цистеина: димерный гликопротеин (68 кДа), состоящий из 2 субъединиц – большой и малой (46 и 22 кДа). Кодируется мультигенным семейством: по меньшей мере 7 различных генов в хромосоме 22, но только 1 из них участвует в образовании функционального фермента. Гамма-глутамилтранспептидаза обнаружена во всех клетках (исключение – эритроциты). Наблюдается значительная вариабельность ее активности, которая особенно высока в тканях с секреторной и абсорбционной функцией (почки, желчные пути, кишечник и придатки яичек).

Цель обзора – представить обзор актуальных публикаций, посвященных исследованиям γ-глутамилтранспептидазы в аспекте биологического маркера сердечной недостаточности.

Материалы и методы. представлен обзор актуальных публикаций (зарубежных и отечественных), посвященных исследованиям γ-глутамилтранспептидазы в аспекте биологического маркера сердечной недостаточности, в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct. Ключевые слова поиска: биологические маркеры, сердечная недостаточность, γ-глутамилтранспептидаза, biological markers, heart failure, gamma-glutamyl transpeptidase.

Результаты. помимо клинического тестирования болезней печени, желчных путей и злоупотребления алкоголем, γ-глутамилтранспептидаза вызывает большой интерес из-за ее связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, метаболическим синдромом и раком. В литературе найдено немного работ по ее изучению у больных с сердечной недостаточностью. представлены данные экспериментальных и клинических исследований, указывающих на очевидную связь между γ-глутамилтранспептидазой и сердечной недостаточностью.

Патогенетический механизм возможной взаимосвязи до конца не ясен. Локализация γ-глутамилтранспептидазы в тканях с транспортной функцией привела к предположению, что она участвует в транспорте аминокислот через γ-глутамиловый цикл.

Заключение. Необходимы более глубинное понимание структуры и функции фермента и клинические исследования для определения диагностической, прогностической и, возможно, терапевтической значимости данного биологического маркера.

gamma-glutamyl transpeptidasebiological markernatriuretic peptidesheart failureejection fractionleft ventriclehepatic enzymesend pointmortalityhospitalizationгамма-глутамилтранспептидазабиологический маркернатрийуретические пептидысердечная недостаточностьфракция выбросалевый желудочекпеченочные ферментыконечная точкасмертностьгоспитализацияAlieva A.M., Reznik E.V., Hasanova E.T. et al. Clinical significance of the determination of blood biomarkers in patients with chronic heart failure. Arkhiv vnutrenney meditsiny = Archive of Internal Medicine 2018;8(5): 333–45. (In Russ.). DOI: 10.20514/2226-6704-2018-8-5-333-345.Алиева А.М., Резник Е.В., Гасанова Э.Т. и др. Клиническое значение определения биомаркеров крови у больных с хронической сердечной недостаточностью. Архивъ внутренней медицины 2018;8(5):333–45. DOI: 10.20514/2226-6704-2018-8-5-333-345.Aliyeva A.M., Baykova I.E., Kislyakov V.A. et al. Galactin-3: diagnostic and prognostic value in patients with chronic heart failure. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive 2019;91(9):145–9. (In Russ.). DOI: 10.26442/00403660.2019.09.000226.Алиева А.М., Байкова И.Е., Кисляков В.А. и др. Галектин-3: диагностическая и прогностическая ценность определения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Терапевтический архив 2019;91(9):145–9. DOI: 10.26442/00403660.2019.09.000226.Alieva A.M., Pinchuk T.V., Almazova I.I. et al. Сlinical value of blood biomarker ST2 in patients with chronic heart failure. Consilium Medicum 2021;23(6):522–6. (In Russ.). DOI: 10.26442/20751753.2021.6.200606.Алиева А.М., Пинчук Т.В., Алмазова И.И. и др. Клиническое значение определения биомаркера крови ST2 у больных с хронической сердечной недостаточностью. Consilium Medicum 2021;23(6):522–6. DOI: 10.26442/20751753.2021.6.200606.Castellano I., Merlino A. γ-Glutamyltranspeptidases: sequence, structure, biochemical properties, and biotechnological applications. Cell Mol Life Sci 2012;69(20):3381–94. DOI: 10.1007/s00018-012-0988-3.Castellano I., Merlino A. Gammaglutamyl transpeptidases: structure and function. Springer, Basel, 2013. 57 р. DOI: 10.1007/978-3-0348-0682-4.Ndrepepa G., Kastrati A. Gammaglutamyl transferase and cardiovascular disease. Ann Transl Med 2016;4(24):481. DOI: 10.21037/atm.2016.12.27.Kunutsor S.K. Gamma-glutamyltransferase-friend or foe within? Liver Int 2016;36(12):1723–34. PMID: 27512925. DOI: 10.1111/liv.13221.Ristoff E., Larsson A. Patients with genetic defects in the gamma-glutamyl cycle. Chem Biol Interact 1998;(111, 112):113–21. PMID: 9679548. DOI: 10.1016/s0009-2797(97)00155-5.Franzini M., Bramanti E., Ottaviano V. et al. A high-performance gel filtration chromatography method for γ-glutamyltransferase fraction analysis. Anal Biochem 2008;374(1):1–6. PMID: 18023410. DOI: 10.1016/j.ab.2007.10.025.Fornaciari I., Fierabracci V., Corti A. et al. Gamma-glutamyltransferase fractions in human plasma and bile: characteristic and biogenesis. PLoS One 2014;9(2):e88532. PMID: 24533101. DOI: 10.1371/journal.pone.0088532.Neuman M.G., Malnick S., Chertin L. Gamma glutamyl transferase – an underestimated marker for cardiovascular disease and the metabolic syndrome. J Pharm Pharm Sci 2020;23(1):65–74. PMID: 32310756. DOI: 10.18433/jpps30923.van Deursen V.M., Damman K., Hillege H.L. et al. Abnormal liver function in relation to hemodynamic profile in heart failure patients. J Card Fail 2010;16(1):84–90. PMID: 20123323. DOI: 10.1016/j.cardfail.2009.08.002.Poelzl G., Eberl C., Achrainer H. et al. Prevalence and prognostic significance of elevated gamma-glutamyltransferase in chronic heart failure. Circ Heart Fail 2009;2(4):294–302. PMID: 19808352. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.108.826735.Poelzl G., Michael E., von der Heidt A. et al. Concomitant renal and hepatic dysfunctions in chronic heart failure: clinical implications and prognostic significance Eur J Intern Med 2013;24(2):177–82. PMID: 23266236. DOI: 10.1016/j.ejim.2012.11.009.Turfan M., Tasal A., Erdogan E. et al. Serum gamma-glutamyl transferase levels and in-hospital mortality in patients with acute heart failure. Kardiol Pol 2014;72(8):735–9. PMID: 24526562. DOI: 10.5603/KP.a2014.0048.Sarikaya S., Aydin G., Yucel H. et al. Usefulness of admission gammaglutamyltransferase level for predicting new-onset heart failure in patients with acute coronary syndrome with left ventricular systolic dysfunction. Turk Kardiyol Dern Ars 2014;42(3):236–44. PMID: 24769815. DOI: 10.5543/tkda.2014.27547.Kunutsor S.K., Laukkanen J.A., Bluemke D.A. et al. Baseline and longterm gamma-glutamyltransferase, heart failure and cardiac arrhythmias in middleaged Finnish men: Prospective study and pooled analysis of published evidence. Eur J Prev Cardiol 2016;23(13):1354–62. PMID: 27084895. DOI: 10.1177/2047487316644086.Sudharshana Murthy K.A., Ashoka H.G., Aparna A.N. Evaluation and comparison of biomarkers in heart failure. Indian Heart J 2016;68(1):S22–8. PMID: 27056649. DOI: 10.1016/j.ihj.2015.09.003.Zheng Y.Y., Wu T.T., Chen Y. et al. Moderate serum γ-glutamyl transferase level is beneficial for heart failure after percutaneous coronary intervention. Metab Syndr Relat Disord 2019;17(5):266–71. PMID: 30990355. DOI: 10.1089/met.2019.0009.Koyama T., Tsubota A., Sawano T. et al. Involvement of γ-Glutamyl Transpeptidase in Ischemia/Reperfusion-Induced Cardiac Dysfunction in Isolated Rat Hearts. Biol Pharm Bull 2019;42(11):1947–52. PMID: 31685777. DOI: 10.1248/bpb.b19-00434.Cho E.J., Han K., Lee S.P. et al. Liver enzyme variability and risk of heart disease and mortality: A nationwide populationbased study. Liver Int 2020;40(6):1292–302. PMID: 32153096. DOI: 10.1111/liv.14432.Kubala M., Hermida A., Buiciuc O. et al. Effect of serum γ-glutamyltranferase and albumin levels on the response to cardiac resynchronization therapy in the elderly. J Geriatr Cardiol 2020;17(6):313–20. PMID: 32670361. DOI: 10.11909/j.issn.1671-5411.2020.06.003.Bogaert J., Symons R., Rafouli-Stergiou P. et al. Assessment of right-sided heart failure in patients with dilated cardiomyopathy using magnetic resonance relaxometry of the liver. Am J Cardiol 2021;149:103–11. PMID: 33762175. DOI: 10.1016/j.amjcard.2021.03.012.Gasparyan A.Zh., Shlevkov N.B., Skvortsov A.A. Possibilities of modern biomarkers for assessing the risk of developing ventricular tachyarrhythmias and sudden cardiac death in patients with chronic heart failure. Kardiologiia = Cardiology 2020;60(4):101–8. (In Russ.). PMID: 32394864. DOI: 10.18087/cardio.2020.4.n487.Гаспарян А.Ж., Шлевков Н.Б., Скворцов А.А. Возможности современных биомаркеров для оценки риска развития желудочковых тахиаритмий и внезапной сердечной смерти у больных хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 2020;60(4):101–8. PMID: 32394864. DOI: 10.18087/cardio.2020.4.n487.Vasan R.S. Biomarkers of cardiovascular disease: Molecular basis and practical considerations. Circulation 2006;113(19):2335–62. PMID: 16702488. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.482570.Mason J.E., Starke R.D., van Kirk J.E. Gamma-glutamyl transferase: A novel cardiovascular risk biomarker. Prev Cardiol 2010;13(1):36–41. PMID: 20021625. DOI: 10.1111/j.1751-7141.2009.00054.x.Kunutsor S.K., Bakker S.J.L., KootstraRos J.E. et al. Circulating gamma glutamyltransferase and prediction of cardiovascular disease. Atherosclerosis 2015;238(2):356–64. PMID: 25555268. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.12.045.Ndrepepa G., Braun S., Schunkert H. et al. Gamma-glutamyl transferase and prognosis in patients with coronary artery disease. Clin Chim Acta 2016;452:155–60. DOI: 10.1016/j.cca.2015.11.013.Kengne A.P., Czernichow S., Stamatakis E. et al. Gamma-glutamyltransferase and risk of cardiovascular disease mortality in people with and without diabetes: Pooling of three British Health Surveys. J Hepatol 2012;57(5):1083–9. PMID: 22796154. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.06.034.