Email this article Approaches to selection of basic therapy in patients with difficult-to-treat rheumatoid arthritis
- Authors: Zhilyaev E.V.1,2,3, Pozharov I.V.1,4, Klimenko A.A.1
-
Affiliations:
- N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia
- European Medical Center
- Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia
- M.F. Vladimirsky Moscow Regional Scientific Research Clinical Institute
- Issue: Vol 19, No 3 (2025)
- Pages: 41-51
- Section: ORIGINAL INVESTIGATIONS
- Published: 18.12.2025
- URL: https://klinitsist.abvpress.ru/Klin/article/view/664
- DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8338-2025-19-3-K750
- ID: 664
Cite item
Full Text
Abstract
Aim. To evaluate the outcomes of using various biologic disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) / targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (tsDMARDs) in patients with difficult-to-treat (DtT) rheumatoid arthritis (RA).
Material and methods. A retrospective analysis of medical records of 1145 patients with confirmed RA diagnosis was conducted. Patients with follow-up duration of less than 6 months, those who did not receive basic therapy, and patients with subsequent diagnosis change were excluded. In the selected group (121 patients), DtT patients were identified. These were RA patients who received recommended treatment with conventional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) and whose therapy with two classes of bDMARDs / anti-cytokine drugs failed to achieve low disease activity/ remission or was discontinued due to adverse events.
A treatment episode with a targeted drug was considered successful if it resulted in at least low disease activity and treatment duration exceeded 6 months. Unsuccessful episodes were defined as those lasting 6 months or less, or those failing to achieve low disease activity or remission. Episodes that could not be classified as successful or unsuccessful were excluded from the analysis. More than 400 quantitative and categorical indicators were analyzed in each subgroup.
Results. The analysis included 262 treatment episodes, of which 90 (34.4 %) were classified as successful. The mean duration of successful treatment episodes was 28.5 months (interquartile range 13.0–56.75), while unsuccessful episodes lasted 13,0 months (interquartile range 9.0–25.0). No significant association was found between non-response to various drugs / drug classes and the likelihood of success in subsequent treatment.
The highest success rates were observed for: levilimab – 66.7 %, tocilizumab – 54.3 %, abatacept – 44.0 %, tofacitinib – 40.0 %. Patients who received bDMARD therapy within ≤6 months after diagnosis had significantly lower treatment success rates (26.2 % versus 53.2 %; p <0.008 taking into account Bonferroni’s correction). In this group, tocilizumab and levilimab showed the highest success rates (51.6 %).
Conclusion. No clear associations were found between the likelihood of success with bDMARD / tsDMARD use and previous unsuccessful use of other drug classes, except for abatacept. In non-responders to abatacept, success was primarily achieved with interleukin 6 inhibitors (except sarilumab) and etanercept (55.6 % and 75.0 %, respectively). The use of TNF inhibitors in DtT patients is relatively less promising after other classes have been used. The exception is etanercept, which proved to be quite effective in non-responders to any drug class. Overweight can be an important factor in inefficacy of some bDMARD / anti-cytokine drugs and can serve as a reason for dose increase in this patient cohort.
Full Text
Введение
Несмотря на ощутимые успехи в лечении пациентов с ревматоидным артритом (РА) с введением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (тсБПВП), у значительной части пациентов не удается достичь удовлетворительных результатов лечения. По данным наиболее крупных регистров BSRBR (British Society for Rheumatology Biologics Register, Регистр биологических препаратов Британского общества ревматологии), COMORA (COMOrbidities in Rheumatoid Arthritis, Коморбидности при РА), SRQ (Swedish Rheumatology Quality Register, Шведский регистр качества ревматологии), доля пациентов, у которых не получен ответ на 1-ю линию ГИБП варьирует в пределах 22–32 %. При переходе на 2-ю линию доля таких пациентов увеличивается до 30–40 % [1–4]. Необходимость разработки подходов к лечению таких больных привела к введению понятия «труднолечимый (ТрЛ) РА», обозначающий неадекватный ответ минимум на 2 разных класса ГИБП / тсБПВП, при том что результаты лечения оцениваются как неудовлетворительные пациентом и врачом [5]. Как следует из определения, ТрЛ пациенты представляют значительные сложности для дальнейшего подбора терапии, которая бы обеспечила достижение ремиссии заболевания.
Цель настоящего исследования – оценить результаты применения различных ГИБП / тсБПВП у ТрЛ пациентов с РА.
Материал и методы
Проведен анализ медицинской документации 1145 пациентов с достоверным диагнозом РА, находившихся на госпитализации / лечении в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М. Ф. Владимирского в период с марта 2018 г. по март 2025 г. Исключены пациенты с длительностью наблюдения менее 6 мес, не получавшие базисную терапию, а также пациенты с последующей сменой диагноза. Среди оставшихся пациентов (n = 966) выделена группа ТрЛ (n = 121), к которым отнесли больных с РА, получавших рекомендуемое лечение традиционными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и у которых терапия двумя классами ГИБП / ингибиторами янус-киназ (иЯК) не позволила достичь низкой активности заболевания и / или ремиссии или была прекращена из-за нежелательных явлений.
Исследование одобрено комитетом по этике Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М. Ф. Владимирского 30.03.2023. Исследование соответствует требованиям Федерального закона о хранении и обработке персональных данных и требованиям сохранения врачебной тайны.
Эпизоды лечения таргетным препаратом считали успешными, если достигалась низкая активность заболевания, лечение продолжалось более 6 мес. Неуспешными считали эпизоды лечения продолжительностью 6 мес и менее, а также эпизоды, в которых не была достигнута низкая активность заболевания и ремиссия. Эпизоды лечения, которые не могли быть классифицированы как успешные или неуспешные, а также повторные эпизоды лечения одним и тем же препаратом у одного пациента в анализ не включали.
Детальная характеристика пациентов, вошедших в исследование, приведена в табл. 1.
Таблица 1. Общая характеристика изучаемой группы труднолечимых пациентов с ревматоидным артритом (n = 121)
Table 1. General characteristics of the studied group of patients with difficult-to-treat rheumatoid arthritis (n = 121)
Характеристика Characteristic | Значение Value |
Женский пол, n (%) Female, n (%) | 99 (81,8) |
Возраст, медиана (IQR), лет Age, median (IQR), years | 54,0 (44,0–63,0) |
Индекс массы тела, медиана (IQR), кг / м2 Body mass index, median (IQR), kg / m2 | 26,7 (23,2–29,1) |
Возраст начала болезни, медиана (IQR), лет Age of disease onset, median (IQR), years | 37,0 (27,0–48,0) |
Серопозитивность по ревматоидному фактору, n (%) Seropositive for rheumatoid factor, n (%) | 99 (81,8) |
Наличие антител к циклическому цитруллинированному пептиду, n (%) Presence of antibodies to cyclic citrullinated peptide, n (%) | 102 (82,3) |
Клиническая стадия, n (%): Clinical stage, n (%): очень ранняя pre-clinical ранняя early развернутая established поздняя late | 0 (0) 1 (0,82) 62 (51,2) 58 (47,9) |
Рентгенологическая стадия, n (%): Radiological stage, n (%): I II III IV | 4 (3,3) 35 (28,9) 33 (27,3) 48 (39,7) |
Наличие эрозий, n (%) Erosion, n (%) | 108 (89,2) |
Табакокурение, n (%) Smoking, n (%) | 17 (14,0) |
Длительность болезни, медиана (IQR), мес Disease duration, median (IQR), months | 186,0 (104,0–278,0) |
Длительность наблюдения после установления статуса труднолечимого пациента, медиана (IQR), мес Duration of follow-up after establishment of difficult-to-treat status, median (IQR), months | 27,8 (10,2–56,0) |
Терапия синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (с учетом анамнеза) Therapy with synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (taking into account medical history) | |
Метотрексат, n (%) Methotrexate, n (%) | 121 (100) |
Сульфасалазин, n (%) Sulfasalazine, n (%) | 55 (45,5) |
Лефлуномид, n (%) Leflunomide, n (%) | 109 (90,1) |
Гидроксихлорохин, n (%) Hydroxychloroquine, n (%) | 18 (14,9) |
Примечание. IQR (interquartile range) – межквартильный размах. Note. IQR – interquartile range. | |
В базе данных выявлено 484 эпизода лечения ГИБП / тсБПВП у ТрЛ пациентов с РА. Исключены 13 эпизодов в связи с повторным использованием ранее применявшихся препаратов. Из-за невозможности определенно классифицировать как успешные или неуспешные исключены 209 эпизодов лечения. В результате в анализ вошли 262 эпизода лечения, из которых в качестве успешных квалифицированы 90 (34,4 %) (рис. 1).
Рис. 1. Частота достижения успеха / неуспеха применения генно-инженерных биологических препаратов / ингибиторов янус-киназ у пациентов с труднолечимым ревматоидным артритом (n = 262). н – неэффективность; иФНО – ингибиторы фактора некроза опухоли; иИЛ-6 – ингибиторы интерлейкина 6; БКТЛ – блокатор костимуляции Т-лимфоцитов (абатацепт); иЯК – ингибиторы янус-киназ; анти-CD20 – моноклональные анти-CD20-антитела
Fig. 1. Success / failure rates of biologic disease-modifying antirheumatic drugs / targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with difficult-to-treat rheumatoid arthritis (n = 262). f – failure; iTNF – tumor necrosis factor inhibitors; iIL-6 – interleukin 6 inhibitors; TCCB – T-cell costimulatory blockers (abatacept); iJAK – Janus kinase inhibitors; anti-CD20 – monoclonal anti-CD20 antibodies
Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v.4.6.3 (ООО «Статтех», Россия) и пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 27 (IBM Corporation, 1989–2020). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при n <50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при n >50). По методу Клоппера–Пирсона рассчитывали 95 % доверительные интервалы для процентных долей.
Сравнение 3 групп и более по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, выполняли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, апостериорные сравнения проводили с помощью критерия Тьюки (при условии предполагаемого равенства дисперсий).
Сравнение 2 групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна–Уитни. Три группы и более сравнивали по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, с помощью критерия Краскела–Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Связь между качественными показателями оценивали с помощью χ2-критерия и точного критерия Фишера. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей мы использовали показатель отношения шансов с 95 % доверительным интервалом. Древовидный алгоритм строили с помощью метода «исчерпывающий CHAID» с минимальным размером родительского узла в 50 элементов, дочернего узла – 20 элементов. Многофакторный анализ проводили с помощью линейной логистической регрессии.
Результаты
Медиана длительности успешных эпизодов лечения составила 28,5 мес (IQR (interquartile range, межквартильный размах) 13,0–56,75 мес), неуспешных – 13,0 мес (IQR 9,0–25,0 мес). Не обнаружено значимой связи между отсутствием ответа на различные препараты и их классы и вероятностью успеха последующего лечения (табл. 2).
Таблица 2. Частота достижения успеха лечения ревматоидного артрита в зависимости от использовавшегося препарата
Table 2. Treatment success rate for rheumatoid arthritis depending on the used medication
Препарат Medication | Неуспех, n (%) Failure, n (%) | Успех, n (%) Success, n (%) | p |
Абатацепт Abatacept | 14 (56,0) | 11 (44,0) | 0,006* |
Адалимумаб Adalimumab | 6 (66,6) | 3 (33,4) | |
Голимумаб Golimumab | 11 (84,6) | 2 (15,4) | |
Инфликсимаб Infliximab | 6 (100,0) | 0 (0) | |
Левилимаб Levilimab | 5 (33,3) | 10 (66,7) | |
Олокизумаб Olokizumab | 28 (70,0) | 12 (30,0) | |
Ритуксимаб Rituximab | 30 (78,9) | 8 (21,1) | |
Сарилумаб Sarilumab | 17 (70,8) | 7 (29,2) | |
Тофацитиниб Tofacitinib | 9 (60,0) | 6 (40,0) | |
Тоцилизумаб Tocilizumab | 16 (45,7) | 19 (54,3) | |
Упадацитиниб Upadacitinib | 10 (90,9) | 1 (9,1) | |
Цертолизумаб пегол Certolizumab pegol | 10 (76,9) | 3 (23,1) | |
Этанерцепт Etanercept | 10 (55,5) | 8 (44,5) | |
*Различия статистически значимы при р <0,05. *Differences are statistically significant at р <0.05. | |||
Чаще всего успех достигался при использовании левилимаба – в 10 (66,7 %) случаях из 15, тоцилизумаба – в 19 (54,3 %) случаях из 35, абатацепта – в 11 (44,0 %) случаях из 25, тофацитиниба – в 6 (40,0 %) случаях из 15.
При однофакторном дисперсионном анализе выявлены статистически значимые различия между эффективностью препаратов у пациентов, у которых не получен ответ на абатацепт (табл. 3). Наиболее эффективными оказались тоцилизумаб – 6 (60 %) случаев из 10, левилимаб – 2 (66,7 %) случая из 3, олокизумаб – 2 (40 %) случая из 5, этанерцепт – 3 (75 %) случая из 4, ритуксимаб – 2 (25 %) случая из 8. Среди пациентов без ответа на другие классы значимых различий между препаратами не выявлено.
Таблица 3. Частота достижения успеха при применении препаратов и классов генно-инженерных биологических препаратов / ингибиторов янус-киназ в зависимости от предшествующего неуспеха
Table 3. Success rates of biologic disease-modifying antirheumatic drugs / targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs and their classes depending on previous treatment failure
Группа ГИБП / иЯК bDMARDs / tsDMARDs group | Отсутствие ответа на класс препаратов, n (%) Non-response to the drug class, n (%) | ||||||
n | анти-CD20 (n = 25) anti-CD20 (n = 25) | БКТЛ (n = 51) TTCB (n = 51) | иИЛ-6 (n = 51) iIL-6 (n = 51) | иФНО (n = 111) iTNF (n = 111) | иЯК (n = 24) iJAK (n = 24) | Всего (n = 262) Total (n = 262) | |
БКТЛ (абатацепт) TTCB (abatacept) | 25 | 1 (33,3) | – | 3 (42,9) | 6 (50,0) | 1 (33,3) | 11 (44,0) |
Адалимумаб Adalimumab | 9 | 0 | 0 | 1 (50,0) | 2 (100,0) | 0 | 3 (33,3) |
Голимумаб Golimumab | 13 | – | 0 | 0 | 2 (28,6) | – | 2 (15,4) |
Инфликсимаб Infliximab | 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | – | 0 |
Цертолизумаб пегол Certolizumab pegol | 13 | – | 0 | 1 (25,0) | 2 (40,0) | 0 | 3 (23,1) |
Этанерцепт* Etanercept* | 18 | 1 (33,3) | 3 (75,0) | 1 (33,3) | 2 (33,3) | 1 (50,0) | 8 (44,4) |
Всего иФНО All iTNF | 59 | 1 (16,7) | 3 (21,4) | 3 (23,1) | 8 (36,4) | 1 (25,0) | 16 (27,1) |
Тоцилизумаб* Tocilizumab* | 35 | 2 (33,3) | 6 (60,0) | – | 8 (53,3) | 3 (75,0) | 19 (54,3) |
Левилимаб* Levilimab* | 15 | – | 2 (66,7) | 4 (80,0) | 3 (50,0) | 1 (100,0) | 10 (66,7) |
Олокизумаб* Olokizumab* | 40 | 2 (33,3) | 2 (40,0) | 2 (33,3) | 4 (22,2) | 2 (40,0) | 12 (30,0) |
Сарилумаб Sarilumab | 24 | 2 (66,7) | 0 | 0 | 4 (44,4) | 1 (50,0) | 7 (29,2) |
Всего иИЛ-6 All iIL-6 | 114 | 6 (40,0) | 10 (41,7) | 6 (40,0) | 19 (39,6) | 7 (58,3) | 48 (42,1) |
Анти-CD20 (ритуксимаб)* Anti-CD20 (rituximab)* | 38 | – | 2 (25,0) | 2 (20,0) | 4 (23,5) | 0 | 8 (21,1) |
Тофацитиниб Tofacitinib | 15 | – | 1 (33,3) | 1 (50,0) | 3 (33,3) | 1 (100,0) | 6 (40,0) |
Упадацитиниб Upadacitinib | 11 | 0 | 0 | 0 | 1 (33,3) | 0 | 1 (9,1) |
Всего иЯК All iJAK | 26 | 0 | 1 (2,0) | 1 (16,7) | 4 (33,3) | 1 (50,0) | 7 (26,9) |
Всего Total | 262 | 8 (32,0) | 16 (31,4) | 15 (29,4) | 41 (36,9) | 10 (41,7) | 90 (34,4) |
*Успешная терапия. Примечание. ГИБП – генно-инженерный биологический препарат; иЯК – ингибитор янус-киназ; анти-CD20 – моноклональные анти-CD20-антитела; БКТЛ – блокатор костимуляции Т-лимфоцитов; иИЛ-6 – ингибиторы интерлейкина 6; иФНО – ингибиторы фактора некроза опухоли. *Successful therapy. Note. bDMARD – biologic disease-modifying antirheumatic drugs; iJAK – Janus kinase inhibitors; tsDMARD – targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs; anti-CD20 – monoclonal anti-CD20 antibodies; TTCB – T-cell costimulatory blockers; iIL-6 – interleukin 6 inhibitors; iTNF – tumor necrosis factor inhibitors. | |||||||
Проведен анализ частоты достижения успеха лечения в зависимости от анамнеза неадекватного ответа на различные классы ГИБП / иЯК. Результаты анализа представлены на рис. 2. Наибольшую эффективность во всех группах пациентов без ответа продемонстрировали ингибиторы интерлейкина 6.
Рис. 2. Частота достижения успеха при применении различных классов генно-инженерных биологических препаратов / ингибиторов янус-киназ в зависимости от неуспешности предыдущей терапии. Анти-CD20 – моноклональные анти-CD20-антитела; БКТЛ – блокатор костимуляции Т-лимфоцитов (абатацепт); иИЛ-6 – ингибиторы интерлейкина 6; иФНО – ингибиторы фактора некроза опухоли; иЯК – ингибитор янус-киназ
Fig. 2. Success rates across different biologic disease-modifying antirheumatic drug / targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug classes depending on previous therapy failure. anti-CD20 – monoclonal anti-CD20 antibodies; TTCB – T-cell costimulatory blockers (abatacept); iIL-6 – interleukin 6 inhibitors; iTNF – tumor necrosis factor inhibitors; iJAK – Janus kinase inhibitors
Предикторы эффективности лечения
Показатели, продемонстрировавшие статистически значимую связь с вероятностью достижения успеха / неуспеха, отражены в табл. 4.
Таблица 4. Показатели, связанные с вероятностью успеха лечения
Table 4. Parameters associated with the probability of treatment success
Показатель Parameter | Неуспех Failure | Успех Success | p <0,05 |
Наличие системных проявлений, n (%) Presence of systemic manifestations, n (%) | 80 (46,5) | 30 (33,3) | 0,040 |
Ревматоидные узелки, n (%) Rheumatoid nodules, n (%) | 51 (29,7) | 16 (17,8) | 0,036 |
Прием глюкокортикостероидов при последнем визите, n (%) Glucocorticoid usage at the last visit, n (%) | 80 (46,5) | 26 (28,9) | 0,006 |
Индекс массы тела, медиана (IQR), кг / м2 Body mass index, median (IQR), kg / m2 | 26,7 (23,5–29,8) | 24,8 (21,6–27,4) | 0,021 |
Время от начала болезни до назначения терапии, медиана (IQR), мес Time from disease onset to therapy initiation, median (IQR), months | 7,0 (2,0–48,0) | 13,0 (4,0–60,0) | 0,034 |
Время от установления диагноза до назначения терапии, медиана (IQR), мес Time from diagnosis to therapy initiation, median (IQR), months | 1,0 (1,0–2,0) | 1,0 (1,0–12,0) | 0,002 |
Время от начала болезни до назначения БПВП, медиана (IQR), мес Time from disease onset to initiation of DMARD therapy, median (IQR), months | 7,0 (2,0–48,5) | 13,0 (4,0–60,0) | 0,025 |
Время от установления диагноза до назначения БПВП, медиана (IQR), мес Time from diagnosis to initiation of DMARD therapy, median (IQR), months | 1,0 (1,0–2,0) | 1,5 (1,0–24,0) | <0,001 |
Суммарная длительность безлекарственного периода до инициации ГИБП / иЯК, медиана (IQR), мес Total duration of drug-free period before bDMARD / tsDMARDs initiation, median (IQR), months | 13,0 (2,0–83,0) | 24,0 (11,25–74,0) | 0,030 |
Примечание. IQR (interquartile range) – межквартильный размах; БПВП – базисные противовоспалительные препараты; ГИБП – генно-инженерные биологические препараты; иЯК – ингибиторы янус-киназ. Note. IQR – interquartile range; DMARD – disease-modifying antirheumatic drugs; bDMARDs – biologic disease-modifying antirheumatic drugs; tsDMARDs – targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs. | |||
Алгоритм прогнозирования эффективности лечения труднолечимого ревматоидного артрита
С целью прогнозирования эффекта терапии была предпринята попытка построения классификационного дерева (рис. 3).
Рис. 3. Дерево решений для определения вероятности успеха лечения с помощью генно-инженерных биологических препартов / ингибиторов янус-киназ в зависимости от факторов риска с помощью метода «исчерпывающий CHAID». Диагноз–БПВП – время от установления диагноза до назначения базисных противовоспалительных препаратов, мес; скор. p – скорректированное p; ИМТ – индекс массы тела, кг/м2
Fig. 3. Decision tree for determining probability of success using biologic disease-modifying antirheumatic drugs/targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs depending on risk factors using exhaustive CHAID method. Diagnosis–DMARDs – time between diagnosis and disease-modifying antirheumatic drugs prescription, months; adj. p – adjusted value of p; BMI – body mass index, kg/m2
Чувствительность полученной модели составила 75,6 %, специфичность – 76,2 %. Общая доля верно предсказанных значений зависимой переменной – 76,0 ± 2,6 %. Полученный алгоритм можно интерпретировать следующим образом: у пациентов с более ранним (6 мес и менее с момента установления диагноза) назначением БПВП успех лечения достигался существенно реже, чем у пациентов с поздним (более 6 мес) назначением БПВП (26,2 % против 53,2 %). Наиболее успешным в группе раннего назначения оказалось использование тоцилизумаба и левилимаба (51,6 %), в группе позднего назначения – сарилумаба, ритуксимаба, этанерцепта, абатацепта, голимумаба, адалимумаба, упадацитиниба, левилимаба (30,2 %). Также стоит отметить, что у пациентов группы раннего назначения, принимавших тофацитиниб, этанерцепт, абатацепт, олокизумаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, наличие выраженного ожирения (индекс массы тела (ИМТ) >24,61 кг / м2) существенно снижало вероятность достижения успеха (22,0 % против 60,0 %).
Обсуждение
Одним из важнейших результатов нашей работы является вывод, согласно которому констатация факта труднолечимости пациента не подразумевает дальнейшей неэффективности таргетной терапии. У данных пациентов по меньшей мере каждая 4-я попытка лечения ГИБП / тсБПВП приводила к достижению устойчивого удержания низкой активности заболевания или ремиссии, что в целом согласуется с данными других исследований. Так, частота достижения ремиссии на 1-й линии ГИБП, по данным российского и международных регистров, варьировала в пределах 22–31 %, увеличиваясь дополнительно на 15–20 % на 2-й линии терапии [2, 6–8].
В проведенном исследовании не обнаружено существенных различий между отдельными классами препаратов, хотя некоторое преимущество имели левилимаб, тоцилизумаб, этанерцепт и абатацепт. Вышеприведенные данные могут свидетельствовать о существенных различиях между препаратами одного класса в отношении достижения успеха ТрЛ пациентов с РА. В доступных данных литературы нами не обнаружены указания на значимые различия в эффективности таргетных препаратов у ТрЛ пациентов с РА. Тем не менее в последние годы накапливаются сведения о наличии определенных преимуществ применения ингибиторов интерлейкина 6, в частности тоцилизумаба (табл. 5) [2, 9–12].
Таблица 5. Сравнительный анализ эффективности генно-инженерных биологических препартов / ингибиторов янус-киназ у пациентов с труднолечимым ревматоидным артритом
Table 5. Comparative analysis of biologic disease-modifying antirheumatic drugs’ / targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs’ efficacy in patients with difficult-to-treat rheumatoid arthritis
Параметр эффективности препарата Drug efficacy parameter | Тоцилизумаб Tocilizumab | Ингибиторы фактора некроза опухоли Tumor necrosis factor inhibitors | Ингибиторы янус-киназ Janus kinase inhibitors |
Первичный ответ Primary response | 38–42 % (ADACTA 2022 [10]) | 26–30 % (COMORA 2023 [2]) | 30–34 % (BSRBR 2024 [11]) |
Кумулятивный эффект Cumulative effect | 47–52 % (META-ANALYSIS 2023 [12]) | 36–41 % (BSRBR 2024 [11]) | 34–39 % (EULAR 2023 [9]) |
Снижение уровня С-реактивного белка C-reactive protein reduction | Значительное Significant (ADACTA 2022 [10]) | Умеренное Moderate (COMORA 2023 [2]) | Умеренное Moderate (BSRBR 2024 [11]) |
Ответ при резистентности Resistance response | 32–37 % (ADACTA 2022 [10]) | 22–27 % (COMORA 2023 [2]) | 27–32 % (META-ANALYSIS 2023 [12]) |
В результате изучения широкого спектра показателей на предмет их возможной связи с достижением целей лечения ТрЛ пациентов в качестве предикторов эффективности выявлены наличие системных проявлений (в основном, ревматоидных узелков), ИМТ, сопутствующее применение глюкокортикостероидов, относительно долгое время от начала болезни или установления диагноза РА до начала базисной терапии, относительно длительный безлекарственный период до инициации 1-го ГИБП / иЯК.
Построенный на основании выявленных предикторов алгоритм прогнозирования эффективности лечения ТрЛ больных дает основания сделать некоторые предположения. Бóльшая успешность лечения у пациентов с длительностью периода от установления диагноза до базисной терапии более 6 мес может свидетельствовать о существовании группы «псевдотруднолечимых» пациентов – лиц, у которых лечение РА отличалось от рекомендуемого и к которым в том числе относились пациенты, длительно наблюдавшиеся не ревматологами. В этой подгруппе лечение таргетными препаратами оказалось более успешным, потому что терапевтические возможности не были исчерпаны. В соответствии с алгоритмом высокие шансы на успех в этой группе имел довольно широкий ряд препаратов, кроме голимумаба, тофацитиниба, олокизумаба, инфликсимаба, цертолизумаба пегола. Шанс на успех использования остальных препаратов составлял в среднем около 70 %. Среди пациентов с относительно коротким периодом от установления диагноза до начала базисной терапии (до 6 мес) доля «псевдотруднолечимых», вероятно, была меньше. В этой группе высокую эффективность (более 50 %) обеспечивало применение тоцилизумаба и левилимаба. Применение таких препаратов, как голимумаб, инфликсимаб, сарилумаб, ритуксимаб и упадацитиниб, ассоциировалось с вероятностью достижения успеха около 6 %. То есть применение этих препаратов в соответствующей подгруппе, вероятно, не является перспективным. Шансы на успех оставшихся препаратов зависели от величины ИМТ. У пациентов с ИМТ >24,6 кг / м2 эффективность этих препаратов была низкой (22 %), а при отсутствии избыточной массы тела – относительно высокой (60 %). Эта закономерность может указывать на целесообразность повышения дозы соответствующих препаратов у больных с высоким ИМТ.
Следует отметить, что в данном исследовании могла быть недооценена эффективность иЯК при ТрЛ РА из-за высокой частоты перерывов в использовании этих препаратов по административным причинам (15,8 %). В рамках данного анализа не удалось проследить четких связей между вероятностью успеха применения ГИБП / тсБПВП и предшествующей неуспешностью использования препаратов других классов, за исключением абатацепта. У пациентов без ответа на абатацепт успеха удавалось добиться преимущественно при использовании ингибиторов интерлейкина 6 (кроме сарилумаба) и этанерцепта (55,6 и 75,0 % соответственно).
Использование ингибиторов фактора некроза опухоли у ТрЛ пациентов относительно малоперспективно после применения других классов препаратов. Исключение составляет этанерцепт, который оказался достаточно эффективным при отсутствии ответа на препараты любого из классов. Бóльшая часть случаев эффективности ингибиторов фактора некроза опухоли оказалась связанной с переключениями внутри класса. Действительно, ряд исследований показал, что переключение с инфликсимаба и адалимумаба на этанерцепт может быть успешным, в то время как переключение с этанерцепта на другие классы имеет минимальные перспективы успеха [13]. Еще одним интересным наблюдением в проведенной работе оказалась достаточно высокая (29,4 %) вероятность успеха при применении ингибиторов интерлейкина 6 в случае неуспешности лечения другим препаратом того же класса (абатацепт – 42,9 %, ингибиторы фактора некроза опухоли – 23,1 %, моноклональные анти-CD20-антитела – 20,0 %, иЯК – 16,7 %).
Ограничения исследования
Настоящее исследование базируется на данных клинической практики, основанной на выборке, достаточно репрезентативной в отношении региона (Московской области). Характер настоящего исследования, проведенного в одном центре, связан с некоторыми ограничениями, включая неполные данные и нестандартизованный объем обследования. Выбор ГИБП и иЯК зависел от клинических и экономических факторов, включая предпочтения пациента и врача. К ограничениям может быть отнесено и базирование исследования на относительно небольшой и этнически однородной выборке пациентов, проживающих в одном регионе и наблюдающихся в одном и том же лечебном учреждении, имеющих сопоставимый уровень жизни, и на доступности медицинской помощи. Изучавшаяся когорта сформирована на основе стационарных пациентов. Это, вероятно, привело к отбору более тяжелых и тактически сложных пациентов с более поздними стадиями заболевания, обусловливая более высокую долю ТрЛ больных. При этом необходимо учитывать тот факт, что региональный и моноцентровый характер выборки может отражаться на результатах работы ввиду особенностей принятого ведения больных и порядка назначения и применения ГИБП / тсБПВП. Таким образом, не все выявленные закономерности могут оказаться характерными для других регионов.
Заключение
Проведенное исследование продемонстрировало относительно высокую вероятность достижения успеха при дальнейших переключениях ГИБП / иЯК у ТрЛ пациентов с РА. Большое значение для успешности терапии имеет история предшествующего ведения пациента, а именно длительность периода до начала базисной терапии, длительность безлекарственного периода до инициации генно-инженерной терапии.
Выявлены значимые различия между препаратами в отношении их эффективности у ТрЛ пациентов с РА. Избыточная масса тела может быть важным фактором неэффективности ряда ГИБП / иЯК у ТрЛ пациентов.
About the authors
E. V. Zhilyaev
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; European Medical Center; Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia
Email: pojarov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9443-1164
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513; 35 Shchepkina St., Moscow 129090; 2 / 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993
Ivan V. Pozharov
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; M.F. Vladimirsky Moscow Regional Scientific Research Clinical Institute
Author for correspondence.
Email: pojarov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0777-8977
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513; 61 / 2 Shchepkina St., Moscow 129110
A. A. Klimenko
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia
Email: pojarov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7410-9784
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513
References
- Watson K., Symmons D., Griffiths I., Silman A. The British Society for Rheumatology biologics register. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl 4):iv42–3. doi: 10.1136/ard.2005.042499
- Mariette X., Gottenberg J.E., Ravaud P., Combe B. Registries in rheumatoid arthritis and autoimmune diseases: data from the French registries. Rheumatology (Oxford) 2011;50(1):222–9. doi: 10.1093/rheumatology/keq368
- Eriksson J.K., Askling J., Arkema E.V. The Swedish Rheumatology Quality Register: optimisation of rheumatic disease assessments using register-enriched data. Clin Exp Rheumatol 2014; 32(5 Suppl 85):S-147-9. PMID: 25365105.
- Gerhold K., Richter A., Schneider M. et al. Health-related quality of life in patients with long-standing rheumatoid arthritis in the era of biologics: data from the German biologics register RABBIT. Rheumatology (Oxford) 2015;54(10):1858–66. doi: 10.1093/rheumatology/kev194
- Nagy G., Roodenrijs N.M.T., Welsing P.M. et al. EULAR definition of difficult-to-treat rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2021;80(1):31–5. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217344
- Smolen J.S., Aletaha D., McInnes I.B. Rheumatoid arthritis. Lancet 2016;388(10055):2023–38. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8
- Hyrich K.L., Watson K.D., Silman A.J., Symmons D.P. Predictors of response to anti-TNF-alpha therapy among patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology (Oxford) 2006;45(12):1558–65. doi: 10.1093/rheumatology/kel149
- Насонов Е.Л., Олюнин Ю.А., Лила А.М. Ревматоидный артрит: проблемы ремиссии и резистентности к терапии. Научно-практическая ревматология 2018;56(3):263–71. doi: 10.14412/1995-4484-2018-263-271 Nasonov E.L., Olyunin Yu.A., Lila A.M. Rheumatoid arthritis: the problems of remission and therapy resistance. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2018;56(3):263–71. (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2018-263-271
- Su Q.Y., Luo J., Zhang Y. et al. Efficacy and safety of current therapies for difficult-to-treat rheumatoid arthritis: a systematic review and network meta-analysis. J Transl Med 2024;22(1):795. doi: 10.1186/s12967-024-05569-x
- Addimanda O., Possemato N., Macchioni P., Salvarani C. Efficacy and safety of tocilizumab in refractory rheumatoid arthritis: a real-life cohort from a single centre. Clin Exp Rheumatol 2014;32(4):460–4. PMID: 24960220.
- Zhao S.S., Kearsley-Fleet L., Bosworth A. et al. BSRBR-RA Contributors Group. Effectiveness of sequential biologic and targeted disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2022;61(12):4678–86. doi: 10.1093/rheumatology/keac190
- Xie W., Chen T., Xiao S. et al. Difficult-to-treat rheumatoid arthritis (part 1): systematic review and meta-analysis on global prevalence. Ann Rheum Dis 2025:S0003-4967(25)04438-3. doi: 10.1016/j.ard.2025.10.007
- Кольцова Е.Н., Лукина Г.В., Шмидт Е.И. и др. Результаты переключения на различные таргетные препараты пациентов с ревматоидным артритом после отмены этанерцепта. РМЖ. Медицинское обозрение 2019;3(11(II)):81–4. Koltsova E.N., Lukina G.V., Shmidt E.I. et al. Results of switching to various targeted drugs in patients with rheumatoid arthritis after etanercept discontinuation. Russkiy meditsinskiy zhurnal. Meditsinskoe obozrenie = Russian Medical Journal. Medical Review 2019;3(11(II)):81–4. (In Russ.).
Supplementary files
